2020年度十佳优秀论文
中国工程院院士
华中科技大学同济医院妇产科学系主任
中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员
中国医疗保健国际交流促进会常务理事兼妇儿专业委员会主任委员
国家妇产疾病临床医学研究中心主任
教育部肿瘤侵袭与转移重点实验室主任
妇产科学界首位国家杰出青年基金获得者（2000年）和“973肿瘤侵袭转移” 项目首席科学家（2002年），担任华中科技大学同济医院妇产科学系主任20年。2017年11月27日，当选为中国工程院院士。
马丁院士30多年来坚持医疗一线工作，具有坚实理论基础和丰富临床实践经验，擅长妇科肿瘤及妇科疾病的诊断和治疗，施行妇产科手术逾万台，精于妇科手术、腔镜及机器人手术。同时注重临床实践中重大难题的系统研究,在妇科恶性肿瘤防治和遏制肿瘤转移临床研究方面作出卓越贡献
占据妇女“半边天”的最常见的妇科恶性肿瘤是宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌。卵巢癌由于隐匿的解剖位置，缺乏临床症状，一经发现多为晚期，常常发生转移，预后较差，5年生存率仅30%～40%；宫颈癌和子宫内膜癌临床症状出现较早，早期患者居多，预后较好，5年生存率可达80%以上。然而一旦发生肿瘤转移和复发，预后急转直下，5年生存率不足20%。3种临床常见妇科恶性肿瘤的转移特点各有不同，宫颈癌以直接蔓延为主；卵巢癌以腹腔播散为主；而子宫内膜癌的淋巴转移是临床最常见的转移方式。因而，针对各自的转移特点，临床上采取不同的治疗策略值得深入思考，尤其是近年来以抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly-ADP ribose polymerase， PARP）抑制剂和免疫检测点抑制剂为代表的靶向治疗，针对三大妇科恶性肿瘤后线治疗的应用，为临床治疗棘手的转移性妇科恶性肿瘤增加了新的治疗手段。
转移性宫颈癌的治疗策略及思考
宫颈癌是全球第四大常见女性恶性肿瘤，居中国女性恶性肿瘤发病率的第2位［1］。根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer， AJCC）的建议，国际妇产科联合会（International Federation of Gynecology and Obstetrics， FIGO）Ⅰ~Ⅳ期宫颈癌［AJCC TxNx期、M1（腹膜扩散的远处转移和锁骨上淋巴结、纵隔淋巴结或主动脉旁淋巴结、肺、肝、骨或脑）］或在骨盆外有持续性/复发性疾病的M1被归类为转移性宫颈癌患者。在过去的30年里，筛查使得该疾病的发病率和死亡率降低了一半以上。虽然早期疾病可以通过根治性子宫切除甚至保留生育能力的广泛宫颈切除手术治愈，但转移性宫颈癌患者预后较差，5年生存率仅16.5%，而局限性宫颈癌5年生存率可达91.5%。尤为重要的是，由于转移性宫颈癌患者所表现的异质性，目前尚无标准治疗方案，临床上仍以手术和放化疗为主，虽然靶向治疗使转移性宫颈癌的预后有所改善，但中位生存时间仍仅有8～13个月［2］。
01
手术治疗
对于未累及盆壁的盆腔局部转移性宫颈癌，特别是全量放疗后未控的持续性宫颈癌，切除肿瘤侵犯的全部盆腔器官，包括膀胱、尿道、阴道和直肠等器官的盆腔器官廓清术可能使患者再次获得治愈机会［3］。而盆廓术的病死率也随着医疗条件改善和手术技能的提高，由最初的23%降至2%以下，5年生存率由22%提高到58%［4］。值得注意的是，对于累及盆壁的复发、转移性宫颈癌患者，盆腔器官廓清术并不能使患者获益。
02
放化疗
同步放化疗对于淋巴结转移的宫颈癌患者是安全有效的方法。联合化疗时，放疗敏感性增加，患者生存时间延长［5］。当主动脉旁淋巴结发生转移时，首选手术切除，术后扩大视野放疗联合化疗可获得良好的盆腔和主动脉旁控制［5］。
以顺铂为基础的化疗一直是复发或转移性宫颈癌患者的标准治疗，而包含紫杉醇和拓扑替康的含铂双药方案，疗效令人满意［6］。一项随机多中心Ⅲ期临床试验GOG 240比较了无铂双药和含铂双药化疗效果，中期分析中，紫杉醇加拓扑替康疗效并不优于紫杉醇加顺铂。因此，联合治疗的选择应以患者和临床医生的偏好、联合治疗的毒性和易用性为指导。
03
靶向治疗
以贝伐珠单抗为代表的血管生成抑制剂在转移或复发性宫颈癌中显示出较好的效果。尤其是临床试验GOG240的重大突破结果，使得以铂类为基础的化疗联合血管生成抑制剂贝伐珠单抗，成为目前临床对于不能局部切除的转移性、复发性或持续性宫颈癌的一线治疗方案，而单药贝伐珠单抗可作为复发宫颈癌放化疗治疗失败后的选择之一［7］。虽然在所有的治疗组中接受贝伐珠单抗患者都有临床获益，但在那些以顺铂为基础的治疗反应不良的高风险患者中加入贝伐珠单抗的获益最大。
程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1， PD-L1）在宫颈鳞癌中的过度表达使程序性死亡蛋白-1（programmed death-1， PD-1）或PD-L1免疫检查点抑制剂治疗在多项宫颈癌的临床试验中显示出较好的抗肿瘤效果。KEYNOTE-028和KEYNOTE-158试验帕博利珠单抗在转移或复发宫颈癌患者中的客观缓解率（objective response rate， ORR）达12%～17%［8-9］，而双免疫检测点抑制剂纳武利尤单抗和伊匹单抗联合治疗，在未接受过系统治疗的转移或复发性宫颈癌中获得最高45.8%的ORR［10］；且免疫治疗一旦有效，可获得长期缓解，因此该研究的中位缓解持续时间（duration of response， DOR）目前尚未达到。
除了上述已经用在临床上的抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂外，酪氨酸激酶抑制剂、抗表皮生长因子受体抗体、环氧合酶-2抑制剂和治疗性人乳头瘤病毒疫苗等分子靶向药物对于转移性宫颈癌的治疗尚处于临床研究阶段，期待未来与传统治疗的联合治疗获得突破性进展。
转移性卵巢癌的治疗策略及思考
卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，其起病隐匿缺乏有效的筛查手段，故而>70%患者就诊时已处于临床晚期，出现了广泛的腹腔转移。超过90%的卵巢恶性肿瘤是上皮性卵巢癌，其主要来源于输卵管上皮或卵巢被覆上皮［11］。在过去的数十年间，许多实体瘤患者的预后已得到显著改善，而卵巢癌的5年生存率近半个世纪仍徘徊在30%～40%［12］，这与卵巢癌独特的转移方式——腹腔内播散导致肿瘤难以切净密切相关，也提示我们临床治疗卵巢癌需要与其他肿瘤不同的治疗手段。NCCN指南推荐的卵巢癌标准治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础化疗。尽管>80%患者经过初始治疗可获得临床缓解，但绝大多数会在2～3年内复发［13］。
01
手术治疗
施行满意的肿瘤细胞减灭术，最大限度地手术切除肿瘤是治疗晚期转移性卵巢癌的核心，而做到无肉眼残留的肿瘤细胞减灭术即临床常说的R0切除，无论在初次直接手术、新辅助化疗后的间歇性减瘤术抑或是复发后的再次减瘤术中均具有重大的意义，毕竟残留病灶的有无及大小是决定卵巢癌患者生存的最重要因素。盆腔器官廓清术在妇科肿瘤中的应用，卷地毯的手术术式使得卵巢癌盆腔转移和腹膜转移的肿瘤得到了较大程度的减灭，而对于上腹部转移病灶的切除，由于常常涉及重要脏器的切除和易造成术后严重的并发症，成为制约卵巢癌肿瘤细胞减灭术能否达到R0切除的最主要因素。因此，临床上针对卵巢癌的治疗亟需建立长期固定合作的多学科团队协作（multiple disciplinary team， MDT）团队，在术前评估和术中协作中发挥重要作用，力争做到R0切除，为患者后续治疗打下良好基础。
02
化疗
无论是直接减瘤术还是新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy， NACT）后的间歇性减瘤术后的辅助治疗，铂类联合紫杉醇化疗均作为一线标准化疗方案。对于那些术前评估无法做到R0切除或者不能耐受手术的患者，术前可行NACT来降低围手术期病死率、并发症以及提高R0切除的可能性［14］，尽管NACT并不能改善预后。需要额外考虑的是，大约10%的患者在NACT期间病情会进展，3%的患者在手术时组织学诊断会发生改变［15］；因而专家普遍认为NACT不能替代初次减瘤术，仅适用于不可R0切除或不能耐受手术的患者中［16］。另外有一种新式的化疗给药手段，即腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy， HIPEC），与单纯手术相比可延长Ⅲ期上皮性卵巢癌患者的无复发生存和总生存（overall survival， OS）期［17］。但也有研究表明HIPEC在初次和间歇性减瘤患者中均不能改善生存，使得HIPEC在卵巢癌中的价值饱受争议［18］。
03
靶向治疗
卵巢癌多次复发、多次化疗最终不可避免地发生耐药，也促进了靶向治疗和维持治疗的发展，给患者带来了新的希望。在卵巢癌中第1个临床应用的靶向药物是抗血管生成药物贝伐珠单抗，在各项著名的RCT研究中，无论是一线治疗的GOG218和ICON-7研究，还是在铂敏感复发卵巢癌的OCEANS研究及铂耐药复发卵巢癌的AURELIA研究，贝伐珠单抗联合化疗药物治疗并继续维持治疗的方案均获得了阳性结果，延长了约3个月左右的无进展生存（progression free survival， PFS）期，尤其对于高复发风险患者（FIGO Ⅲ期不满意减瘤术和Ⅳ期的卵巢癌）获益更大［19-20］。
以奥拉帕利、尼拉帕利和卢卡帕利为代表的PARP抑制剂的出现是卵巢癌治疗史上的里程碑事件，一系列的高级别临床证据表明，PARP抑制剂无论在一线还是二线的维持治疗中均能通过杀灭肿瘤微小残留灶，低毒有效地长期控制肿瘤复发和转移，使占卵巢癌50%的同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency， HRD）的患者获益，而其中又以乳腺癌基因（breast cancer， BRCA）突变患者最为明显［21］。而对于既往接受了大于二线化疗的复发性卵巢癌患者的后线治疗选择，PARP抑制剂因其毒性较小，相对于化疗药物具有独特的优势［22］。因此，PARP抑制剂的临床适应证从二线维持扩展到一线维持治疗，从铂敏感复发到铂耐药复发的难治人群，从BRCA突变人群到HRD阳性人群，这些都改写了卵巢癌治疗模式，加快了卵巢癌的个体化精准靶向治疗进程［23］。
虽然免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂在卵巢癌中单药治疗效果不理想，响应率不足10%，但在PD-L1表达阳性及高度微卫星不稳定性（microsatellite-instable， MSI）/错配修复缺陷（mismatch repair-deficient， dMMR）的卵巢癌患者中表现出较好的抗肿瘤活性，同时也提示与化疗或PARP抑制剂联合应用值得尝试。尤其是临床治疗最为棘手的铂耐药复发卵巢癌中，PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗联合化疗药物聚乙二醇多柔比星脂质体的有效性和安全性在2018年欧洲肿瘤内科学会大会上已有报道［24］。而TOPACIO研究应用帕博利珠单抗联合尼拉帕利ORR达到了25%，疾病控制率达到68%，为铂耐药患者提供了一种替代治疗方案［25］。
总之，卵巢癌的治疗模式在新的临床证据下已由传统的“手术+化疗+随访”转变为“手术+化疗+靶向维持治疗”的全程管理方式。复发性卵巢癌的治疗依然是重点和难点。对于铂敏感复发患者，AGO DESKTOP Ⅲ研究表明相比化疗，再次细胞减瘤术若能减瘤彻底，优于化疗，值得临床推荐。而对于铂耐药复发卵巢癌患者可采用无铂单药化疗，或联用抗血管生成治疗和免疫治疗等；若HRD阳性可选择应用PARP抑制剂，并鼓励患者加入临床试验。但值得注意的是，尽管卵巢癌治疗新的方案日新月异，传统卵巢癌的手术理念根基不可动摇，我们更要清醒地认识到满意的手术和规范的化疗仍是卵巢癌治疗的基石。
转移性子宫内膜癌的治疗策略及思考
子宫内膜癌是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，其发病率居全球女性恶性肿瘤的第6位，75岁以上的女性累计患病风险为1.01%［1］。近年来，随着我国经济水平的提高，肥胖、代谢综合征等高危因素人群的增加，子宫内膜癌的发病率及病死率呈逐年上升且年轻化的趋势［26］。虽然大多数子宫内膜癌患者确诊时为早期（FIGOⅠ期或Ⅱ期），表现为局限性疾病，预后很好；但是仍有20%以上的患者初始诊断时即为转移性疾病，导致这类患者的预后欠佳［27］。子宫内膜癌的转移主要通过直接蔓延、淋巴转移和血行转移3种途径，其中淋巴转移是内膜癌最常见的转移方式，随着病灶生长侵入内膜，肿瘤可随即转移至盆腔和腹主动脉旁淋巴结，转移途径与肿瘤生长的部位有关。
01
手术治疗
对于新诊断的转移性子宫内膜癌患者，减瘤术是一种合理的治疗选择，尤其是对于可能完全切除的患者。当疾病主要局限于盆腹腔内，建议行全子宫双附件切除+手术分期+减瘤术。减瘤至2cm以下通常被认为与患者存活率相关，对于那些可以有效减瘤至无肉眼可见病灶的患者来说，可获得最大受益［28］。一项针对晚期或复发性子宫内膜癌患者的荟萃分析显示，理想的肿瘤减灭术和生存率显著相关。接受完全（相较不完全）减瘤术的患者比率增加10%与队列中OS期延长9.3个月相关［29］。因此，只要有可能，手术目标应是减瘤至无大的残留灶。
02
放疗
对于不适合手术的转移性内膜癌患者，若为局部转移者，可行外照射放疗±阴道近距离放疗±全身治疗，然后再评估是否可行手术治疗；若为远处转移者，先行全身治疗后再评估，根据治疗反应和效果选择手术和/或放疗。在监测、流行病学和最终结果（Surveillance， Epidemiology and End Results， SEER）数据库中，表现为远处转移的患者5年OS率<20%，因此，对于这部分患者，治疗目的通常是姑息性而非治愈性。
03
化疗
对于已行手术减瘤的转移性内膜癌患者，化疗是其主要的辅助治疗方式，一线化疗方案优选卡铂加紫杉醇方案［30］。但术后最佳辅助治疗模式尚无统一定论，目前NCCN指南推荐进行化疗±外照射放疗±阴道近距离放疗。2019年6月公布的一项随机对照、多中心Ⅲ期临床试验GOG 258显示，放化疗联合组相比单纯化疗组未延长Ⅲ~ⅣA期子宫内膜癌患者的无复发生存期，但对局部复发有较好的控制［31］。另一项RCT研究（PORTEC-3）表明，放化疗联合治疗在5年OS、无失败生存率均优于单纯放疗（78.5%∶68.5%、70.9%∶58.4%），提示与单纯盆腔放疗相比，Ⅲ期子宫内膜癌患者能从放疗和化疗联合治疗中获益［32］。
04
内分泌治疗
对于无论因何种原因未行二次减瘤术或化疗的转移性内膜癌患者，建议将内分泌治疗作为初始治疗。有以下任一特征的患者，内分泌治疗反应预计会更好：（1）G1或G2子宫内膜样子宫内膜癌；（2）ER及PR表达阳性；（3）无症状或症状轻微［33］。
05
靶向治疗
该领域最具突破性进展的就是免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂帕博利珠单抗获美国FDA批准用于治疗MSI-H/dMMR（+）的实体瘤，及以铂类为基础的化疗后出现进展的dMMR/MSI-H或DNA聚合酶突变或高肿瘤突变负荷的子宫内膜癌患者，开启了转移性子宫内膜癌精准分子靶向治疗的时代。因此，建议对所有转移性子宫内膜癌进行错配修复蛋白或MSI状态的检测，有助于为需要二线治疗的患者提供治疗指导。
然而，并非所有转移性内膜癌患者均携带适合免疫治疗的分子特征，因此，对于微卫星稳定的内膜癌患者设计了多项临床试验，主要聚焦在免疫检查点抑制剂与其他药物（例如化疗、PARP抑制剂或抗血管生成药物）的联合使用来增强免疫检查点抑制剂的活性。一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验KEYNOTE-146显示，无论肿瘤的MSI状态如何，仑伐替尼联合帕博利珠单抗对108例经过全身治疗后进展的晚期内膜癌患者均显示出良好的抗肿瘤活性，24周ORR期38%，DOR期21.1个月，中位PFS期7.4个月，中位OS期16.7个月，其中MSI-H亚组24周ORR为63.6%，MSS亚组24周ORR为36.2%［34］。
对过度表达人类表皮生长因子受体2的浆液性内膜癌患者，建议在初始化疗中加入曲妥珠单抗［35］。新治疗方向包括化疗联合抗血管生成治疗和使用PARP抑制剂，相关的临床试验正在进行中［36］。
转移性子宫内膜癌患者的治疗需强调个体化，目前由于子宫内膜癌的分子分型缺乏标准化的检测方法及评判标准，其研究成果尚未转化为临床可用的产品，因此现阶段建议结合患者的分子分型特征和组织学类型作为指导转移性内膜癌患者个体化精准治疗的重要依据。
结 语
尽管新的手术术式的不断突破、新的化疗药物和靶向药物的不断产生，以及MDT为每一位妇科恶性肿瘤患者制定最佳的治疗方案和策略，这些努力使得三大妇科恶性肿瘤的预后较前有所改善。但我们应该清醒地认识到转移性妇科恶性肿瘤依然是临床治疗的难点，而实现肿瘤的个体化精准治疗有望真正解决此“瓶颈”问题。这依赖于通过不同层面的高通量基因组学、蛋白组学、代谢组学及免疫组学等大数据融合分析来揭示妇科恶性肿瘤的分子分型，并与组织学分类相结合，具体指导患者的个体化治疗方案选择、治疗获益预测以及临床预后评估和患者管理。
参考文献（略）
本文首发于《中华转移性肿瘤杂志》2020年第4期。未经授权禁止转载。
引用本文:高庆蕾, 马丁. 转移性妇科恶性肿瘤的治疗策略及思考 [J] . 中华转移性肿瘤杂志,2020,03 (04): 241-246. DOI: 10.3760/cma.j.cn101548-20200903-00132.
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