2021年4月30日， “愈见HER彩——2021乳腺癌MDT挑战赛”中，天津医科大学肿瘤医院天肿菁英队分享了一例新辅助治疗后HER2阳转阴乳腺癌病例，探讨了原发灶与淋巴结HER2情况不同，新辅助治疗前HER2情况不同，此类患者的最佳治疗方案。
病史简介
患者女，37岁，因“发现右乳肿物10天”于2019-5-28入院。
查体：双乳对称，乳头无内陷，右乳中下可触及肿物6*5cm肿物，局部皮肤肿胀，肿物质硬、界不清、活动差。右腋下可触及肿大淋巴结，约1*1cm，活动度可。
诊疗过程
乳腺彩超：右乳下方触及肿物处低回声区，范围5.9×2.6×4.8cm，边缘不清晰，形态不规则，内部回声不均匀，可见强回声钙化，周围组织回声增强，可见粗大血流信号。左乳未见明显肿物。
双腋下双颈部淋巴结彩超：右腋下胸小肌外侧（Level I）可见多发肿大淋巴结，形态饱满，较大者1.7×1.5cm，考虑转移。双颈部未见明显肿大淋巴结。
钼靶（外院）：右乳中下高密度肿物，形态不规则，边缘不光滑，其内见模糊钙化，大小4.2×3.6cm。
胸部CT（外院）：考虑右乳癌伴右腋下淋巴结转移，余未见明显异常。
上腹盆腔彩超：未见明显异常。
右乳肿物穿刺：右乳浸润性癌，癌组织累及脂肪，淋巴管癌栓（+），间质内浸润淋巴细胞10%。ER 90%，PR 10%，HER2 1+，Ki-67 40%，p53 1%，CK5/6<1%，EGFR<1%，AR<1%。
右腋下淋巴结穿刺：右腋下低分化腺癌，结合免疫组化结果支持来自乳腺。ER 90%，PR 60%，HER2 3+（异质性明显），Ki-67 30%，GATA-3(+)。
诊断：右乳癌（T3N1M0，ⅢA）; Luminal B（HR+，HER2+）
由于帕妥珠单抗尚未获批新辅助治疗适应证，因此选择TCbH方案。
MRI评估疗效：右乳内下至外下方局限异常强化，范围5.0×2.6×1.4cm，考虑符合乳腺癌治疗后改变；右腋下胸大小肌外侧（Level I）多发淋巴结转移，较明显者1.1cm×0.7cm，疗效评价PR。乳腺原发肿瘤及淋巴结疗效评效缓解（PR）。
MRI疗效评估
超声疗效评估
右乳腺仿根治术标本：22*21*5cm，皮瓣15*6cm，乳头未见异常，中下距乳头4cm可及肿物2.8*2.2*2.0cm，切面灰白，质地硬，边界不清；淋巴结最大径0.4-1.3cm。
病理诊断：右乳“浸润性癌”本院粗针吸穿刺、新辅助治疗后，标本中下浸润性导管癌，组织学II级，伴浸润性微乳头状癌（约40%）治疗反应Ib；乳头（-），中内（-），中上（-），中下（-）；M-P 3级。
区域淋巴结：腋尖0/5；肌间0/1；肩胛下0/1；腋下7/38+软组织（+）[注：治疗反应Ⅰa-Ⅰb]。
免疫组化（IHC）及FISH：ER 90%，PR 1%，HER2 2+（异质性明显），Ki-67 20%。HER2 FISH阴性（HER2/CEP17=1.382）。
病理学分期：ypT2N2aM0
新辅助治疗后分子分型：LuminalB型 （HR+，Her2-）
专家点评
这是一例很精彩的表现出时空异质性的乳腺癌病例，在各个节点都融入多重思考，总的说来应根据免疫组化结果和肿瘤本身治疗反应综合判断后续治疗方案。
1. HER2阳性肿瘤新辅助治疗方案选择：双靶或含曲妥珠单抗方案
《中国乳腺癌新辅助治疗专家共识》推荐对于浸润性癌在不考虑淋巴结状态和分子分型的情况下，肿瘤最大径超过5 cm者，优选新辅助治疗，而对于三阴性、HER2+乳腺癌，国际共识St.Gallen和CSCO-BC指南均一致认为肿瘤最大径超过2cm者，优选新辅助治疗。化疗+抗HER2治疗是优选方案。根据Neosphere研究结果，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛是优选新辅助方案，可提高病理完全缓解（pCR）率。在当时帕妥珠单抗不可及时，AC-TH和TCbH均可作为新辅助推荐方案，但是考虑到曲妥珠单抗可以达到快速退缩，推荐更早使用曲妥珠单抗方案。HER2阳性乳腺癌新辅助治疗优选含紫杉类药物的方案。新辅助治疗应至少6个疗效，有效时疗程需完整。该患者的新辅助治疗方案符合规范。
该患者未达到pCR。乳腺和/或腋窝有残存病灶患者预后差，复发死亡风险更高。KATHERINE研究显示，T-DM1较曲妥珠单抗可降低50%的复发风险，且探索性分析发现8.3%患者术后HER2阴转，而这些转移的患者中，T-DM1组无无侵袭性疾病生存（iDFS）事件发生（n=28），而曲妥珠单抗组有11例发生iDFS事件（n=42），提示对于HER2阳转阴患者，T-DM1依然获益。而在T-DM1不可及的情况下，也可以选择双靶方案或抗HER2联合低毒易耐受化疗。
化疗方案选择方面，KATHERINE研究显示无论新辅助是否使用AC方案，T-DM1获益均优于对照组：AC组的3年IDFS率分别是87.4% vs 75.7%，非AC组的3年IDFS率分别是91.7% vs 81.4%。但从KATHERINE数据上看，新辅未使用蒽环组，iDFS绝对获益更多。而在2021圣安东尼国际乳腺癌会议上，对于“是否部分HER2+乳腺癌患者可能接受蒽环类药物序贯治疗作为化疗方案的一部分”问题上，76.09%专家赞同，显示蒽环类仍然有一定地位。
而不论HR状态，T-DM1治疗的iDFS获益一致。TEXT和SOFT研究显示，内分泌治疗联合卵巢功能抑制（OFS）可降低远期复发风险。SOFT研究中位随访8年，在整体人群中，OFS+TAM较 TAM显著提高无病生存（DFS）率( 83.2% vs 78.9%, HR=0.76；P=0.009)。TEXT&SOFT联合分析显示，OFS+AI较OFS+TAM显著改善8年DFS(86.8% vs 82.8%，HR=0.77; P<0.001)。联合OFS在绝经前低中高危乳腺癌患者中全线获益，OFS+AI显著优于OFS+TAM，患者耐受性良好。因此，患者术后可选择T-DM1强化治疗，不可及时也可选择双靶治疗，之后内分泌治疗5~10年。
3. HER2异质性的探讨
HER2异质性定义为HER2蛋白轻到中度表达，HER2基因不扩增到中度程度扩增。HER2异质性肿瘤与HER2基因扩增肿瘤存在显著差异。Dana-Farber以及I-SPY2试验建议增加计数细胞，报告所有分析细胞的平均值，并对克隆群进行单独分析备注；HER2的区域异质性应该分开评分；扫描整个肿瘤切片并与HER2 IHC匹配来评估。
新辅助靶向及化疗可能引发克隆置换，双靶阻断可诱导HER2型向管腔A表型转化，提高CDK4/6i的敏感性，停止靶向治疗或获得抗HER2治疗的耐药性，HER2-E原始表型恢复。治疗后的肿瘤研究有助于发现更多的耐药机制，新辅助治疗前后乳腺肿瘤的多区域取样可以揭示肿瘤的进化路径，确定分子和免疫治疗靶点，现实精准治疗。对于HER2异质性，如果存在转移灶，应增加转移成分的检测，提高临床与病理的沟通，加强对肿瘤生物学行为的认识。
1. 中国乳腺癌新辅助治疗专家组. 中国乳腺癌新辅助治疗专家共识(2019年版). 中国癌症杂志, 2019(5):390-400.
2. Gianni L et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012;13(1):25-32.
3. von Minckwitz G et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(7):617-628.
4. 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2019年版）. 中国癌症杂志, 2019,29(08): 609-680.
5. Pagani O et al. Absolute Improvements in Freedom From Distant Recurrence to Tailor Adjuvant Endocrine Therapies for Premenopausal Women: Results From TEXT and SOFT. J Clin Oncol. 2020;38(12):1293-1303.
6. Yang YL et al. Genetic heterogeneity of HER2 in breast cancer: impact on HER2 testing and its clinicopathologic significance. Breast Cancer Res Treat. 2012 Aug;134(3):1095-102.
7.Brasó-Maristany F et al. Phenotypic changes of HER2-positive breast cancer during and after dual HER2 blockade. Nat Commun. 2020;11(1):385.
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