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【肺癌速递】大道无垠，求索不息：扩大免疫治疗获益人群

2021年05月14日

来源：肺癌多学科会诊

近期，2021年第11届欧洲肺癌大会（ELCC）以及第112届美国癌症研究协会年会（AACR）分别在3月24-27日以及4月10-15日召开，免疫治疗获益患者人群能否进一步扩展，在本次大会中仍是讨论的热点话题，更新的内容主要集中在三个方面：晚期NSCLC获益人群拓展、局晚期NSCLC治疗模式探索以及早期NSCLC围术期免疫治疗进展。接下来，让我们深入解读详细数据吧！

一、晚期NSCLC获益人群拓展

22143例肺癌患者的回顾性分析结果表明，约43.5%的患者PD-L1表达阳性，提示有敏感突变的NSCLC患者也可能从抗PD-1/L1中获益，特别是那些具有阳性免疫治疗指标且PD-L1高表达的患者。

解读：

EGFR突变在非小细胞肺癌的患者中占比非常庞大以前的研究结果表明，携带EGFR突变的肺癌患者可能免疫治疗疗效不佳。而免疫治疗给 PD-L1高表达患者带来的获益比阴性或低表达的人群获益更显著。这篇回顾分析提示，对于EGFR突变伴PD-L1表达阳性的患者来说，进一步探讨在免疫治疗中的获益，是非常重要的。

对EGFR T790M的晚期NSCLC患者分别于接受奥希替尼治疗前及疾病进展后进行肿瘤组织标本采样及PD-L1检测，发现接受奥希替尼治疗进展后患者肿瘤细胞中PD-L1表达有增加趋势。

解读：

对于EGFR突变的患者，首选的标准治疗是TKI，但标准治疗失败后就需要考虑其他的治疗方案。在T790M突变的患者中，用了奥希替尼治疗之后PD-L1阳性检出率有所提高，这部分的患者经过奥希替尼治疗之后，会成为免疫治疗的获益人群。对于奥希替尼治疗失败的患者，免疫治疗是一个治疗选择，但是需要进行联合治疗。

I 期研究，将TQB-2450和安罗替尼进行了联合，探讨其在既往TKI治疗失败的伴有EGFR突变的晚期NSCLC患者中的安全性和有效性，结果提示，在纳入的9例患者中，DCR为77.8%（7/9），中位PFS为9.1个月（95%CI [4.2. 9.3]）。

解读：

除了通过前期相对精准选择获益人群之外，联合治疗进一步扩大获益人群也是非常有效和重要的治疗策略，目前临床实践中常用的联合方式包括化疗、抗血管治疗及双免治疗，有可能为EGFR突变患者带来免疫治疗获益。

上图中的研究结果是非常不错的数据，但是没有客观缓解的患者，是否能转换为长期的OS获益，还需要进一步数据的研究（见下表）。

目前正在进行的针对EGFR突变阳性NSCLC患者所开展的免疫治疗III期研究汇总。

BO-112联合Pembrolizumab或者Nivolumab治疗PD-1单抗经治后进展的实体瘤患者的I期研究。BO-112是聚乙烯亚胺（PEI）和双链合成RNA的复合体，可充当TLR3的激动剂，并靶向胞质解旋酶黑素瘤分化相关基因5（MDA-5）和视黄酸诱导基因1（RIG-1）。通过模仿病毒感染的作用，动员免疫系统，包括激活树突状细胞，CD8 T细胞浸润，诱导干扰素（IFN），诱导细胞凋亡和增强免疫原性细胞死亡。

解读：

除了EGFR突变的患者，免疫治疗经治人群的后续治疗是另外一个难题。从机制的角度上探索，主要为以下几个策略，第一是产生新的抗原，产生更好的免疫激活。第二是让冷的免疫微环境变成热的免疫微环境。第三是通过抗血管治疗使抗肿瘤药物更好到达肿瘤的局部从而产生更好的治疗作用。

但这两个药物都是免疫激活的药物，对原发耐药效果可能是不好的，继发耐药的患者也许是潜在获益人群。

II期临床研究，应答者粪菌移植（R-FMT）+Pembrolizumab治疗原发性耐药/难治性晚期黑色素瘤，主要终点为安全性和临床活性（RECIST1.1）。结果：R-FMT联合Pembrolizumab的耐受性良好，没有异常的毒性信号。

解读：

既往探讨的大多是肠道微生物或者特殊的菌群对免疫治疗的预测价值，其实最大价值是将其作为治疗策略。此研究中一些免疫治疗有效的黑色素瘤的粪菌，移植到患者免疫治疗失败的患者中，再次产生了客观缓解，此研究虽是在黑色素瘤里进行的，但在非小细胞肺癌里值得借鉴。

解读：

目前针对非小细胞肺癌免疫耐药的研究非常多，包括传统和新型药物，以及和免疫治疗联合克服耐药，未来需要探索联合方式，以及在不同的人群给予不同的克服耐药的策略。MK-7684探讨对于PD-1单药耐药之后的患者，使用TIGIT单抗单药，或联合帕博利珠单抗的疗效，在初期单臂I期研究中看到了有效的信号。LEAP-008和MK-7684A-002研究都在进行中，期待其结果。

二、局晚期NSCLC治疗模式探索

解读：

对于局晚期NSCLC患者，标准治疗是同步放化疗之后，巩固免疫治疗。免疫治疗应放在同步放化疗的哪个时间节点，目前都在探讨中。

解读：

KEYLYNK-012研究或能告诉我们化疗联合PD-L1单抗与放疗同步进行，是否有可能为患者带来更好的获益。

三、早期NSCLC新辅助和辅助治疗

CheckMate 816研究：Nivolumab+化疗 vs 化疗新辅助治疗可切除（IB-IIIA期）NSCLC的III期临床研究。

解读：

CheckMate816探讨了从IB-IIIA期的患者新辅助治疗的疗效。主要结果pCR率是阳性的。相对于II期的单臂NADIM研究中63%的pCR率，低于我们的心理预期。

目前，pCR，MPR作为替代终点的可行性存在争议。一般认为，pCR和MPR率和长期生存具有相关性，但目前的数据有限，FDA目前没有基于这两个研究终点批准过治疗策略或药物的上市。

KEYNOTE-671：帕博利珠单抗联合化疗新辅助，单药辅助治疗IIB或IIIA期NSCLC的随机双盲III期临床研究。

解读：

目前，围手术期NSCLC的治有三种模式（上图），目前的III期研究中，大部分选择化疗+免疫治疗作为更优的新辅助治疗策略。术后给予ICI单药辅助治疗，更重要的是在于探讨辅助治疗的时间长短。

ASTEROID是第一个针对早期NSCLC患者立体定位放疗（SBRT）后Durvalumab维持的多中心II期RCT研究。初步安全性数据提示SBRT序贯Durvalumab维持治疗可行且耐受性良好。

解读：

对于早期患者，如果其不能接受手术治疗，那么放疗是非常重要的治疗方案，以上研究提示SBRT序贯免疫治疗安全性良好，KEYNOTE-867研究同样进行了SBRT之后接受免疫治疗和不接受免疫治疗结局的探索，数据还没有公布。

总结：对于晚期NSCLC患者来说，一线治疗方案非常多，为患者带来了生存获益。早期和局部晚期患者，由于手术和放疗的加入，整体治疗方案十分复杂，对于早期或者中期患者来说，应该更加注重患者的OS获益，因为这部分患者有可能得到根治，对于整体肺癌人群生存率的提高贡献度来说更大。所以我们要更加关注长生存为患者带来的获益。

责任编辑：肿瘤资讯-亚楠
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠

2021年09月16日

巩雅宁

邢台市第一医院 | 肿瘤内科

非小细胞肺癌术后辅助治疗的选择是化疗，靶向，免疫？未来化疗的地位会不会越来越低？远期作用和长期生存到底哪个药物更好？

2021年05月20日

柳文戈

翼城县人民医院 | 肿瘤科

表示谨慎乐观

2021年05月16日

吴耀禄

延安大学附属医院 | 普通外科

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