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梅恒教授:双靶点CAR-T细胞治疗复发/难治性多发性骨髓瘤,未来可期!

2021年04月27日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2021年4月16-18日在成都举办了由中华医学会、中华医学会血液学分会主办,中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组、四川省医学会承办,上海交通大学医学院附属瑞金医院、四川大学华西医院、四川大学华西第二医院、中华医学会《国际输血与血液学杂志》协办的中华医学会“第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨2021国际淋巴瘤最新进展研讨会”。会议期间,【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科的梅恒教授,针对多发性骨髓瘤(MM)复发策略及双靶点CAR-T细胞治疗进展进行了专访,详情如下。

               
梅恒
教授、主任医师、博士生导师

教授、主任医师、博士生导师,教育部青年长江学者。
任中华血液学会青年委员会副主任委员、
中国研究型医院生物治疗委员会常委、
湖北省临床肿瘤学会血液分会副主委,
《Current Medical Science》、《白血病·淋巴瘤》杂志编委。
主要从事血液肿瘤及出凝血疾病临床与基础研究,主持科技部重点研发、湖北省杰青、国家自然科学基金等项目10余项,发表第一及通讯SCI 论文30余篇,授权发明专利3项,参编《血液病诊断及疗效标准》、参译《威廉姆斯血液学》,CAR-T研究被评为2019年BEST OF ASH,曾获国家科技进步二等奖1项,教育部及湖北省科技进步一等奖2项。

复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗策略

梅恒教授:多发性骨髓瘤(MM)作为比较特殊的血液肿瘤,不像白血病这类血液瘤一样能够通过造血干细胞移植达到治愈,目前MM仍是一种不可治愈的血液肿瘤。MM不但有类似于实体瘤的一些坚固性质,还具有血液肿瘤的不良预后基因或染色体改变及免疫屏障因素,因此许多MM患者最后会复发或进展为难治性MM。

一线治疗后的复发可以通过使用二线药物进行治疗。既往国内存在许多药物不可及的问题,但现在越来越多的药物(包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单抗类药物、核输出抑制剂等)都在不断诞生,同类别药物中的新药也越来越多。然而与此同时也出现了多重耐药的问题,如三重耐药甚至五重耐药。对于多重耐药的MM患者,复发后该如何治疗呢?这提示我们需要免疫治疗的介入。

免疫治疗目前最常用的就是CAR-T细胞治疗,尤其是以BCMA为靶点的CAR-T细胞,疗效也十分可观。前不久,全球首个BCMA为靶点的CAR-T细胞治疗在美国获批上市,相信在国内很快也会上市。其他免疫疗法还包括BCMA/CD3的BiTE(双特异性T细胞单链抗体)对复发/难治性MM也具有一定疗效。此外,一些抗体偶联药物(ADC)等也可能在复发/难治性MM治疗中发挥重要作用。

总体而言,由于MM复杂的免疫机制,长时间内需要实现的是如何与肿瘤达到共存,或者如何在平衡状态下控制好肿瘤。例如,达到CAR-T细胞在体内的长期续存,且不出现免疫逃逸和免疫衰竭;这也是未来治疗复发/难治性MM的整体策略。

伴髓外病变MM患者的治疗现状及发展

梅恒教授:髓外复发是难治性MM公认的显著标志,尤其是疗效较好的患者,如果突然出现髓外复发,那么常规化疗或新药治疗可能都难以控制;即使进行放疗,对于多部位髓外侵犯的患者,也很难取得同样的疗效。对于这类复发/难治性MM患者,需要更多的免疫细胞治疗作为基础,这类活细胞药物在体内长期存在,才能达到良好的肿瘤清除效果。

然而,即使是BCMA为靶点的CAR-T细胞治疗,对于髓外肿瘤的清除也不到30%。因此需要CAR-T细胞治疗的创新,其中最为重要的是双靶点CAR-T细胞的研发,包括我们团队正在进行的BCMA联合CD38,或CS1,或CD70,都是降低免疫逃逸风险的潜在有效策略。特别是通过对CD38、CS1等强效高特异性靶点的干预,这类CAR-T细胞在体内长期存在,或许能解决髓外复发的问题。

双靶点CAR-T细胞治疗MM的研究进展及未来展望

梅恒教授:关于单靶点(如CD19、CD22)CAR-T细胞治疗淋巴瘤,无论是中国还是美国,既往都发表了不错的研究数据。在MM领域,目前仅上市了BCMA靶点的CAR-T细胞治疗药物,预计双靶点治疗药物也将接踵而至。BCMA是双靶点CAR-T细胞治疗药物的重要基石,另一靶点的候选者包括CD38、SLAMF7,还有CD138等,都在考虑范围内。

应当思考的是,如何使双靶点药物在提高疗效的同时具有较好的安全性。通过增强结合功能,能够保证抗体诱导的杀伤过程中的安全性,但需要临床前和临床研究进一步探索。

双靶点药物治疗无论是在MM还是淋巴瘤中的应用都非常值得探索。国内已经进行了许多临床前和临床研究,报道了一些数据,如一个CAR-T细胞上表达两个抗体,或者联合两个不同的单靶点CAR-T细胞,以及并联序列CAR-T细胞。另外,还包括抑制PD-1或CTLA-4进行修饰后的CAR-T细胞,不仅实现了双靶点治疗,还能够对免疫信号进一步调控。总之,这些都为未来的MM多靶点治疗提供了更多思路。


责任编辑:Amiee
排版编辑:熊凡



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