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【AACR 2021】探索不止步，精准正当时，陈恩国教授盘点4项MET扩增和MET 14外显子跳跃突变NSCLC领域重磅研究进展

2021年05月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，MET扩增和MET 14外显子跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）的研究进展愈发引起临床重视。2021年美国癌症研究协会（AACR）年会上，MET领域报道了多项研究进展，包括针对MET扩增的TATTON研究的检测方法及生物标志物的探索和耐药机制的分析，以及针对MET 14外显子跳跃突的MET-TKI研究的循环肿瘤DNA（ctDNA）分析结果。这些研究进展为临床实践带来怎样的启示？【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈恩国教授为大家悉数解读。

陈恩国

主任医师、教授

浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸内科主任医师

德国吕贝克大学医学博士、科室主任

中华医学会浙江省分会呼吸学会副主委

浙江省抗癌协会肿瘤靶向及细胞治疗专委会候任主委

浙江省医学会呼吸分会呼吸内镜联盟主席

浙江省抗癌协会康复与姑息专委会副主委

中华医学会介入学组委员

中国肺癌防治联盟浙江分联盟副主席

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委

吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专委会常委

中国医师协会呼吸内镜专委会委员
Chest中文版杂志执行编委

陈恩国教授采访音频

陈恩国

浙江大学医学院附属邵逸夫医院

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MET-TKI在MET 14外显子跳跃突变和MET扩增NSCLC领域初露锋芒，赛沃替尼有望成为中国首个获批的MET-TKI

陈恩国教授：MET基因异常主要可以分为两类，MET 14外显子跳跃突变和MET扩增。NSCLC中，MET 14外显子跳跃突变的比例约为3%左右，最常见于肺肉瘤样癌中，据报道发生率可以达到31.8%。MET 14外显子跳跃突变可以导致MET通路的持续激活，与肺癌的发生发展密切相关。

针对MET 14外显子跳跃突变，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了两种药物，Capmatinib和Tepotinib。在中国，目前尚无MET-TKI获批，赛沃替尼已经向中国食品药品监督管理局（NMPA）申请上市并纳入优先评审，上市在即值得期待。

MET扩增包括原发性扩增和继发性扩增，NSCLC中原发性MET扩增的发生率较低，约有1%~5%，继发性MET扩增多见于EGFR-TKI耐药以后。使用第一/第二代EGFR-TKI获得性耐药的NSCLC患者，MET扩增的发生率为10%~20%。FLAURA研究告诉我们，一线奥希替尼最常见的获得性耐药其实是MET扩增，它的发生率在15%。而AURA3研究告诉我们，二线奥希替尼获得性MET扩增的发生率在19%。MET扩增除了是EGFR-TKI的耐药机制，在ALK融合NSCLC中也发现了MET扩增的耐药机制。对于原发性MET扩增，临床上开展了MET-TKI单药治疗的探索，但无进展生存（PFS）较短，为4个月左右，仍然需要更好的治疗方法。对于继发性MET扩增，包括TATTON研究在内的多项MET-TKI研究显示，MET-TKI联合EGFR-TKI是克服耐药的有效策略。

TATTON研究提示FISH、NGS和免疫组化检测的MET扩增和过表达都具有潜在的临床价值，并且近一半患者具有可知的获得性耐药机制

陈恩国教授：TATTON研究大家比较熟悉，这是一项多臂、多中心、开放标签的1B期研究，使用MET-TKI赛沃替尼联合第三代EGFR-TKI奥希替尼，治疗EGFR-TKI耐药以后MET扩增的NSCLC患者。此前已经报道了TATTON研究的疗效和安全性数据，本次AACR主要报道了针对生物标志物与疗效关系的探索，以及耐药机制的分析。在生物标志物与疗效关系的探索中，TATTON前期研究已经分析表明，免疫组化、荧光原位杂交技术（FISH）和二代测序（NGS）鉴定的MET扩增或者过表达的比例不同，但部分重叠，因此并不清楚哪一种MET检测方法最能预测患者对MET靶向治疗的疗效。3种检测方法——FISH、免疫组化和NGS都有相应的定义。

研究结果表明，基于FISH方法检测为MET扩增的患者与经免疫组化检测为MET过表达状态的患者，接受奥希替尼联合赛沃替尼的客观缓解率（ORR）并没有差异。而经NGS检测和FISH检测评估为MET扩增的患者，接受奥希替尼和赛沃替尼的治疗，ORR和疾病控制率（DCR）也没有实质性差异。

研究提示，FISH、NGS和免疫组化检测的MET扩增和过表达的患者都具有潜在的临床价值，但仍需要进一步的探索。虽然这是一项小样本研究，但还是给我们另外一些提示，比如MET拷贝数越高，患者的疗效似乎更好，以及真性扩增的患者似乎疗效更佳。

针对耐药机制，另外一项研究收集了TATTON研究中患者基线与疾病进展/停药时的配对的血液样本，用NGS的方法分析血液ctDNA。该研究表明，MET继发性耐药突变在已知的耐药机制中发生率最高，达到20%，突变位点包括D1228X、Y1230X等，大多数发生MET继发性突变的患者都可出现一种或者多种MET突变，提示多克隆耐药。此外，耐药机制还包括EGFR C797X/L718Q等突变、KRAS突变还有PIK3CA突变等。

无论患者既往有没有接受过第三代EGFR-TKI，患者的耐药谱都是相似的。同时我们发现，使用不同剂量的赛沃替尼，患者的耐药谱也是相似的。假如把耐药机制分成MET继发耐药、其他已知耐药和未知耐药三组，分析不同的耐药机制与临床疗效的关系表明，MET继发性耐药患者的ORR最高，达到67%，中位PFS也最长，达到10.9个月。所以，这项研究告诉我们，所有可评估的患者中有一半具有已知的获得性耐药机制，主要包括MET、EGFR、KRAS突变。与已知的耐药突变相比，未知的耐药突变患者的中位PFS更低。但值得注意的是，这只是一项初步研究，并且跨越了不同队列的研究，所以对它的研究结果要谨慎解读，我们还需要明确更大样本人群的耐药模式和克服耐药的策略。

ctDNA在MET 14外显子跳跃突变NSCLC领域的应用价值

陈恩国教授：赛沃替尼治疗中国晚期的MET 14外显子跳跃突变肺肉瘤样癌和其他NSCLC的Ⅱ期研究，前期已经报道了疗效和安全性数据。本次AACR报道了事后ctDNA分析结果，探索了基线ctDNA水平和治疗后MET 14外显子跳跃突变清除与临床结局之间的关系。这项研究结果告诉我们，ctDNA MET 14外显子跳跃突变在肿瘤体积较大和一般情况不佳的患者中经常被检测到。基线未检测到MET 14外显子跳跃突变的患者更倾向于拥有更长的中位PFS和中位OS。赛沃替尼治疗后MET 14外显子跳跃突变清除与PFS、OS显著延长相关。

所以，基线没有检测到ctDNA MET 14外显子跳跃突变，以及赛沃替尼治疗后ctDNA清除可能与较好的预后相关，证实ctDNA可能具有潜在的预测价值。因此，与传统的影像学评估相比，通过检测ctDNA基线水平和清除情况可以更早的预测患者接受赛沃替尼治疗的疗效，基线和动态ctDNA检测可以有助于赛沃替尼治疗中的全程管理。

另外一项是关于Capmatinib的临床研究，这项临床研究同时探索了NGS液体活检检测ctDNA和研究中使用的检测方法逆转录PCR（RT-PCR）的一致性与临床疗效的关系。结果显示，临床试验检测方法与NGS液体活检两种检测方法的阳性一致率是68.7%，阴性一致率是100%。

NGS液体活检检测阳性的患者的ORR略高于RT-PCR检测阳性的患者的ORR。所以，这项研究支持使用ctDNA液体活检筛选MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者的可行性和临床价值。但是对于液体活检为MET 14外显子跳跃突变阴性的患者，应该对组织样本进行进一步的检测，因为液体活检可能存在着假阴性。

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Shelley