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[Esmo Open] PD-1/PD-L1抑制剂与化疗联合时序对复发转移肺癌患者预后的影响

2021年04月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

化疗与PD-1/PD-L1的联合治疗已在NSCLC的临床实践中得到广泛应用，但治疗过程中PD-1/PD-L1与化疗药物的给药时序是否影响疗效，目前的给药方式是否需要优化等问题尚未得到解答。近期发表在ESMO OPEN的研究提示，PD-1/PD-L1给药后3-5天进行化疗可能是更优的临床给药模式，可明显延长OS，并有延长PFS的趋势。

姚薇博士

解放军总医院肿瘤医学部

博士研究生医师

燕翔教授

解放军总医院肿瘤医学部

博士副主任医师副教授

中国研究型医院学会肿瘤学专业学会委员

中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业学会委员

中国肿瘤临床学会（CSCO）青年委员会委员

中国肿瘤临床学会（CSCO）翻译小组组长

中国肿瘤临床学会（CSCO）临床数据专委会委员

北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会常委

MDACC访问学者

焦顺昌教授

解放军总医院肿瘤医学部

中国研究型医院学会肿瘤学专委会主任委员

中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会候任主委

背景

免疫检查点抑制剂（ICI）已在多个瘤种治疗中显示出良好的疗效，然而只有小部分患者能从单一ICI治疗中获益。与其它抗肿瘤药物的联合治疗是提高临床疗效的有效方式。近年来，大量临床研究表明PD-1/PD-L1抑制剂与化疗的联合治疗模式在肺癌患者中显示出很好的协同作用，提高客观有效率（ORR）并改善临床疗效。因此联合治疗是目前复发转移肺癌患者的标准一线治疗方案，得到广泛应用。然而，联合治疗模式中治疗药物的最佳使用顺序和用药剂量还没有得到充分的研究。

目前的给药方法是同时给予标准剂量的PD-1/PD-L1和化疗药物，然而越来越多的证据表明联合治疗的给药时序和给药剂量可能会影响治疗的最终效果。化疗药物对增殖越活跃的细胞毒性越大，如癌细胞和造血干细胞，这是化疗的理论基础。淋巴细胞在活化时会迅速增殖，因此更大可能会受到化疗的损伤。此外，我们在体外观察到，与未激活的淋巴细胞相比，激活的淋巴细胞中铂类药物的细胞毒性作用显著增强。鉴于PD-1/PD-L1抑制剂能增加患者活化淋巴细胞的比例，推测如果在PD-1/PD-L1抑制剂后或同时使用化疗，可能会对ICIs激活的增殖性抗肿瘤T细胞造成更多损伤。相反，如果先进行化疗，并且在化疗药物的血药浓度下降到相对较低水平的几天后给予PD-1/PD-L1抑制剂，那么化疗对淋巴细胞的细胞毒作用可能会明显减弱，协同作用可能会更强。为验证该假设，本文进行了体外实验以探讨化疗药物的细胞毒性与外周血单个核细胞（PBMCs）激活状态之间的关系，以及抗PD-1抗体（Ab）联合时间对化疗细胞毒性的影响。此外回顾性分析了64例接受化疗和PD-1/PD-L1抑制剂二线或二线以上治疗的肺癌患者，以验证假设并确定最佳联合治疗时机。

方法

采用体外实验研究PD-1抗体联合化疗对外周血单个核细胞毒性的影响。此外，回顾性分析PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对复发转移肺癌患者疗效和安全性的影响。

结果

体外实验表明，化疗后3天（铂类为代表）再给予PD-1对淋巴细胞的毒性作用明显弱于化疗前或化疗同期给予PD-1。

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此外，该研究还回顾性分析了64例接受PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗作为二线或二线以上治疗的复发转移性肺癌患者的资料。结果显示，与化疗前或化疗同时使用PD-1/PD-L1抑制剂相比，化疗后1-10天（尤其是3-5天）使用PD-1/PD-L1抑制剂与更长的总生存明显相关[17.3M vs 12.7M；单变量分析中， HR=0.58，95%置信区间（CI）0.28-1.19，P =0.137；多变量分析中HR =0.36，95%CI 0.16-0.80，P= 0.012]，并有改善无进展生存率的趋势（5.1M vs4.2M；HR= 0.81，95%CI 0.42-1.54，P= 0.512）。

结论

复发转移性肺癌患者化疗后1-10天（尤其是3-5天）应用PD-1/PD-L1抑制剂优于化疗前或化疗同期应用PD-1/PD-L1抑制剂。这一结果有待于前瞻性研究进一步证实。

讨论

本研究首次探索了PD-1/PD-L1抑制剂与化疗的联合治疗方案中最佳给药时序的问题，并提出先化疗后PD-1/PD-L1的模式可能是提高临床疗效的有效手段，同时不增加毒副反应的发生率。该结论得到了类似研究结果的支持。一项相关研究在结肠癌小鼠模型中检测了环磷酰胺联合CTLA-4抑制剂的抗肿瘤作用。环磷酰胺（100mg/kg）后1～3天注射CTLA-4抗体，肿瘤明显消退。然而，当注射顺序逆转时，抗肿瘤作用减弱，肿瘤特异性CD8+T细胞凋亡增加。

作为目前NSCLC的标准一线治疗方案，化疗联合ICIs的多项临床试验结果证实该方案的中位OS为15.9-18.6个月，中位PFS为6.4-7.0个月。本研究的中位OS为13.8个月（95%CI 9.5-18.1个月），中位PFS为4.7个月（95%CI 3.5-5.8个月），ORR为35.9%，较临床试验的中位OS和PFS短，其主要原因是本研究作为真实世界数据回顾，纳入人群中联合治疗是在二线或更后线的治疗中进行，而非一线治疗。此外，56.3%的患者（64人中有36人）在联合治疗中使用单药化疗，而不是含铂双药化疗，这也导致了较低的生存率数据。

该研究结果基于体外实验及较小样本量的真实世界数据回顾得出，具有一定局限性，仍需前瞻性临床试验的验证。

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责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Yuri