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特殊人群如何应用免疫治疗

2021年04月15日

来源：肺癌多学科会诊

目前，以检查点抑制剂为基础的癌症免疫治疗在多种肿瘤中显示出持续的临床获益和生存改善。然而，当前临床实践中仍存在许多挑战。例如，HIV或病毒性肝炎等慢性感染患者，潜在的肺结核感染患者，实体脏器移植患者，这部分人群仍然是免疫治疗的潜在人群，但目前的临床研究常常将这部分人群排除在外，使其失去了接受免疫治疗的机会。基于此，来自西班牙的研究团队召集病毒学和免疫学等多学科专家团队制定了特殊人群免疫治疗共识，告诉我们慢性感染或免疫抑制患者可以接受免疫治疗，但需要多学科团队参与制定诊疗策略以降低伴随疾病的并发症发生风险。

1. HIV感染患者

HIV感染的肿瘤患者是免疫治疗的潜在人群，治疗前应检测血浆病毒载量（pVL）。pVL检测不到时，可以应用免疫治疗。接受免疫治疗的患者应持续应用抗逆转录病毒治疗（cART）。接受PD-1/PD-L1抗体治疗的患者在有效的病毒抑制状态下无需调整cART药物。Blips（定义为暂时的可检测到的低于400拷贝/ml的pVL）常见且无临床意义，因此PD-1/PD-L1抗体治疗过程中，当Blips检测到时无需调整cART药物。对于新诊断的HIV患者，在接受免疫治疗前应优先接受cART治疗，直到pVL检测不到时开始免疫治疗。通常多数患者在cART治疗4周后病毒能够得到有效抑制。当抗肿瘤治疗更为迫切时，也可考虑同时开始抗肿瘤治疗与cART治疗，但应评价风险与收益，目前没有证据表明这一模式的安全性。

此外，开始免疫治疗前，CD4+ T细胞计数应在200个/mm³。通常情况下，临床试验排除CD4+ T细胞计数应在100个/mm3以下的患者。但是，CD4+T细胞计数不是免疫治疗的绝对禁忌症，应严格评价接受免疫治疗的风险受益比。

图1. HIV感染患者免疫治疗模式

2. 病毒性肝炎

所有患者在开始免疫治疗前应筛查病毒性肝炎感染。丙肝的诊断是基于抗HCV抗体的出现及抗HCV抗体阳性患者的HCV-RNA的检测。HCV-RNA阳性时须通过非侵入性手段评价肝疾病的严重程度，以排除晚期肝硬化或纤维化。肝硬化患者应行肝脏超声排除原发性肝癌，有门脉高压体征时应行胃镜检查。

乙肝感染基于HBsAg 和 anti-HBc抗体。在乙肝恢复期，仍有病毒再激活的潜在风险，尤其是存在隐匿性HBV感染患者（anti-HBc抗体阳性且可检测到HBV-DNA）。HBsAg阳性或HBsAg阴性但anti-HBc抗体阳性且可检测到HBV-DNA的乙肝感染患者再免疫治疗前应行核苷酸类似物抗病毒治疗。HBsAg阴性但anti-HBc抗体阳性且不可检测HBV-DNA的患者接受免疫治疗时应密切监测肝功能，HBsAg和HBV-DNA应每6月复查一次。免疫治疗过程中出现肝功能升高时应首先急查HBsAg和HBV-DNA，若仍为阴性，治疗建议同anti-HBc抗体阴性患者，但应注意的是，在免疫相关不良反应出现且需应用大剂量免疫抑制剂治疗药物应用时应考虑预防性应用核苷酸类似物抗病毒治疗。

图2. 肝炎患者免疫治疗模式

3. 结核感染患者

免疫治疗前干扰素释放试验阳性（IGRA）但无活动性结核证据时应考虑药物预防结核。4周的异烟肼（可联合利福平）治疗能显著降低活动性结核的发生。但是，对于必须完成免疫治疗的患者而言，异烟肼化学预防的肝脏毒性是值得考虑的问题，且可增加免疫相关肝脏毒性的风险。在辅助免疫治疗（PD-1/PD-L1抗体）模式中，完成药物预防后开始免疫治疗是合理的选择。而对于晚期患者，推迟免疫治疗的选择应慎重。免疫治疗过程中开始药物预防的问题专家组尚未达成统一共识，应平衡肝脏毒性风险及结核再激活的低发生率。对于药物预防导致肝脏毒性的患者，应永久停用预防药物，但肝脏毒性恢复后可以重新启用免疫治疗。

当免疫治疗过程中出现活动性结核或结核再激活时，应暂停免疫治疗，因为存在级联放大的炎症反应风险。应开始大剂量激素联合标准抗结核治疗（4药）8周，后异烟肼联合利福平维持治疗18周。关于抗结核治疗开始后免疫治疗的重启时机尚无定论，或者免疫治疗是否应永久停止犹未可知。结核的严重程度、肿瘤负荷、肿瘤控制及伴随疾病时需要考虑的因素。对于辅助免疫治疗而言，完成抗结核治疗后重启是首选方案。而对于晚期肿瘤患者而言，推荐在免疫治疗前至少接受2周的短期抗结核治疗。重启免疫治疗后应密切关注不良反应发生，尤其是肝脏毒性。

图3. 结核患者的免疫治疗模式

4.实体器官移植患者

对于实体器官移植受者而言，免疫治疗并非绝对禁忌症，医师应全面评价收益与风险，尤其是肾移植患者。患者特征、长生存概率及可选的抗肿瘤方案是需要考量的因素。对于接受免疫治疗的实体器官移植患者而言，必须密切监测患者症状、免疫抑制剂的血药浓度，同时定期调整免疫抑制剂药物类型和剂量。当发生移植排除反应时，应大剂量激素及其他免疫抑制剂应用。肾移植患者而言，透析是必要的治疗选择，且免疫治疗必须至少停药至症状完全缓解。对于移植排斥反应完全恢复的患者，尤其是肾移植患者（在移植物丢失情况下仍可幸存），可以重启免疫治疗。