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虞永峰教授：赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC获佳绩，ctDNA分析结果亮相AACR助力全程管理

2021年04月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）中，MET 14外显子跳跃突变（MET ex14）发生率为1%~3%，而在肺肉瘤样癌（PSC）中发生率更高，可达31.8%。赛沃替尼（曾用名沃利替尼）是中国自主原创的强效高度选择性口服MET抑制剂。赛沃替尼在治疗晚期MET ex14 NSCLC患者的Ⅱ期研究（NCT02897479）中显示出显著而持久的抗肿瘤活性，且安全性可控。2021年美国癌症研究协会（AACR）年会上再度报道了该研究循环肿瘤DNA（ctDNA）分析结果。【肿瘤资讯】特邀该研究第一作者、上海交通大学附属胸科医院的虞永峰教授，深入解读赛沃替尼的作用特点、ctDNA对于赛沃替尼疗效的预测能力，以及赛沃替尼可能的耐药机制。

虞永峰

主任医师，医学博士，硕士研究生导师

中国抗癌协会肺癌专业委员会青委会副主任委员
CSCO青年委员会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书长
上海市医学会肿瘤专科分会青年委员
中国控烟协会肺癌控烟专业委员
2008年入选上海交通大学医学院 “百人计划”
2009年瑞士苏黎世大学医院进修学习
2012年入选上海青年医师培养计划
2013年入选上海交大晨星青年人才计划（B类）
2016年获“上海市优秀青年医师”称号

赛沃替尼治疗METex14疗效安全达平衡，填补中国METex14患者的治疗空白

虞永峰教授：2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）上，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授报告了赛沃替尼治疗晚期MET ex14阳性PSC和其他NSCLC患者的疗效和安全性数据。这项中国多中心Ⅱ期研究中，70例患者接受治疗，其中35.7%的患者为PSC患者，24.3%的患者合并脑转移，患者基线水平较差。患者接受赛沃替尼 600mg（体重≥50kg）或400mg（体重＜50mg）Qd治疗，21天为一个周期。主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、起效时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、6个月PFS率、总生存（OS）、安全性和耐受性。截至2020年3月31日，疗效可评估人群（n=61）中，IRC评估的ORR为49.2%，DCR高达93.4%，中位DoR为9.6个月。

图1 全分析集中IRC评估的肿瘤缩小

亚组分析显示，20例PSC患者的ORR为50%，DCR为90%，中位DoR尚未成熟，中位PFS为5.5个月；其他NSCLC类型患者的ORR为48.8%，DCR为95.1%，中位DoR为9.6个月，中位PFS为9.7个月。根据治疗线数亚组分析，初治和经治患者的ORR都达到50%左右，初治患者PFS为5.6个月，其中46%的初治患者为PSC患者，经治患者PFS为13.8个月，其中29%的经治患者为PSC患者（图2）。

图2 各亚组IRC评估的PFS

中位治疗6.8个月，治疗相关不良事件（TRAE）发生率为98.6%，其中大多数为1~2级。治疗相关严重不良事件（SAE）发生率为25.7%，14.3%患者因TRAE停药，包括肝损伤和超敏反应。研究证实了赛沃替尼在携带METex14的PSC和其他NSCLC的中国人群中优越的临床疗效和可控的安全性。赛沃替尼已经被中国国家药品监督管理局（NMPA）纳入优先审评，成为中国首个选择性MET抑制剂上市申请，一旦获批，将填补我国MET ex14的治疗空白，为携带MET ex14的晚期NSCLC患者带来新的治疗选择。

ctDNA检测获突破，可早期预测赛沃替尼疗效

虞永峰教授：今年AACR报道了II期临床研究的ctDNA分析结果，探索了MET ex14治疗前后METex14 ctDNA变化与临床结局关系，以及赛沃替尼可能的耐药机制。66例患者提供了基线血浆样本，46/66例（70%）的患者基线ctDNA可检测到MET ex14异常。在46例患者中，19例为PSC（41.3%），27例为其他NSCLC（58.7%）。MET ex14 ctDNA在肿瘤体积较大和状况不佳（ECOG≥1）的患者中更常被检测到。基线未检测到MET ex14的患者倾向于具有更长的中位PFS和中位OS（图3）。

图3 不同基线MET ex14 ctDNA状态患者的PFS和OS

46例基线可检测到ctDNA的患者中，24例可在赛沃替尼治疗后评估是否清除，22例没有基线后样本而无法进行评估。24例可评估患者中，14例达到ctDNA清除，中位首次清除时间是1.4个月（1.2个月~4.2个月，图4）。和可检测到METex14的患者相比，赛沃替尼治疗后MET ex14清除和PFS及OS显著延长相关（图5，表1）。研究证实显示，基线ctDNA未检测到MET ex14，以及赛沃替尼治疗后ctDNA提示MET ex14清除的患者具有更好的远期疗效。

图4 METex14 ctDNA清除时间

图5 METex14 ctDNA清除和临床获益

表1 不同METex14状态的临床结局

研究还分析了ctDNA样本中的伴随基因异常情况。对21例基线和赛沃替尼治疗进展后具有ctDNA样本的患者进行分析。3例（14.3%）患者进展时检测到D1228H/N或Y1230C/H/S等已知的二次MET耐药突变。同时赛沃替尼可能的旁路耐药机制包括KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGF19、TP53等驱动基因异常（图6）。

图6 可能和Savolitinib耐药相关的基因异常

赛沃替尼治疗METex14显优势，ctDNA检测或有助于全程管理

虞永峰教授：在携带MET ex14的PSC和其他NSCLC的中国人群中，赛沃替尼证实了其优越的临床疗效和可控的安全性。在纳入高比例PSC患者、经治患者及脑转移患者等明显预后不佳人群后，依旧显示出显著而持久的疗效，安全性可控，作为中国首个MET TKI将填补我国MET ex14的治疗空白。当前ctDNA探索性分析发现，基线未检测到METex14 ctDNA或赛沃替尼治疗后METex14清除可能和良好的治疗结局相关，证实ctDNA具有潜在的预测价值。与传统的影像学评估相比，ctDNA基线水平和清除情况可在早期预测患者接受赛沃替尼治疗的疗效。基线和治疗过程中的动态ctDNA检测或可助力赛沃替尼治疗中更好的全程管理。ctDNA液体活检还能提供全面的分子图谱信息，发现可能的靶内和靶外基因变异，有助于明确赛沃替尼耐药的分子机制，帮助制定后续个体化治疗方案和未来进一步的新药研发。因此，有必要开展更大样本量的研究，确认赛沃替尼治疗中ctDNA检测的疗效预测性能及发现耐药机制中的价值，促进药物的个性化精准应用，使更多患者受益。

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Shelley