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慢性粒细胞白血病疾病转化及停药的研究进展

2021年04月10日

作者：江佩芳, 胡建达
单位：福建医科大学附属协和医院

来源：白血病·淋巴瘤

自BCR-ABL融合基因的鉴定和针对性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世后，慢性粒细胞白血病（CML）患者已经在慢病化的道路上"行走"了约二十年。近年来，二代、三代TKI为CML患者的长期生存提供了进一步的保障。但TKI停药和少数TKI耐药或携带不良预后基因患者的预后情况仍是CML相关研究的热点问题。文章对2020年第62届美国血液学会年会上关于CML研究进展的报道作一介绍。

在2020年第62届美国血液学会（ASH）年会上，慢性粒细胞白血病（CML）相关内容在大会口头发言和壁报展示中多为CML的生物学、病理生理学研究和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的临床试验，对于往年关注的TKI停药问题，在题为"Handling challenging questions in the management of chronic myeloid leukemia：when is it safe to stop tyrosine kinase inhibitors?"的继续教育专题中，给出了建议。

CML生物学和病理生理学研究进展

第62届ASH年会以"Mechanism of resistance and progression in CML"为主题的口头报告，重点关注了CML相关的生物学和病理生理学研究。

与CML细胞转化及预后相关的基因异常

日本学者Ochi等对52例CML患者的慢性期和急变期样本进行了全外显子组测序（WES），并对32例急变期和19例慢性期样本进行了基因的靶向捕获和测序，结合WES数据库，最终分析了148例慢性期和108例急变期患者样本。结果提示在CML急变期中，除了发现已知的血液恶性肿瘤突变靶点RUNX1、ABL1、ASXL1、BCOR/BCORL1、TP53和WT1等频繁发生突变外，最近也发现在CML急变期中报道的基因（UBE2A和SETD1B）和此前鲜见报道的癌症突变靶点（KLC2和NBEAL2）也频繁发生突变。深度测序显示，ASXL1突变在大多数CML慢性期诊断时就已经存在，而RUNX1、ABL1、TP53等其他突变在慢性期时不存在，在进展至急变期时才出现。此外，对77例CML急变期患者进行单因素生存分析显示，ASXL1突变、TP53突变、del（17p）、amp（17q）、+19和+21对总生存（OS）有负面影响。值得注意的是，伴有TP53突变、del（17p）和amp（17q）的患者预后不良。

miRNA-142缺失可促进CML慢性期向急变期转化

Zhang等通过使用可诱导的SCLtTA/BCR-ABL转基因的CML慢性期动物模型，对小鼠进行miRNA-142基因的敲除，通过CpG-miRNA-142模拟寡核苷酸进行回复试验，并对实验小鼠进行RNA-Seq。结果表明miRNA-142缺失在CML患者从慢性期向急变期转化的过程中，通过参与代谢途径起关键作用。用CpG-M-miRNA-142恢复小鼠体内miRNA-142的表达可显著降低慢性期向急变期的转化率，延长miRNA-142敲除小鼠的存活期，并可能增加其对TKI的敏感性。

抑制PAK6介导的细胞存活和周期调控可靶向清除耐药的CML干/祖细胞

已有研究表明，miRNA-185是介导CML干/祖细胞TKI应答或耐药的关键调节基因。PAK6是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是miRNA-185的靶基因。Wu等研究结果表明，通过双重靶向miRNA-185-PAK6和BCR-ABL，可靶向清除TKI耐药的CML干/祖细胞；PAK6在MDM2/p21介导的细胞凋亡、衰老和细胞周期调控中发挥作用，为进一步提高疗效提供了有价值的治疗策略。

CML患者预后评估研究进展

第62届ASH年会关于CML的内容除了针对靶向药物治疗策略优化外，进一步深入细化CML患者预后评估的研究也是关注的重点。

Campus研究

意大利的Campus研究回顾性分析了19个血液中心2000年至2019年新诊断的3 361例CML患者，有109例（3.2%）发现了复合变异型易位（CVT，指除9；22号染色体易位外，额外累及至少1个其他染色体）。CVT的亚型对治疗反应和长期预后有影响。在伴有CVT的患者中，累及1、4、6、11或12号染色体者与累及10、14、15或17号者相比，12个月的主要分子学反应（MMR）率更高，分别为75.8%和30.4%（P=0.001），同时深度分子学反应（DMR）率也更高，分别为48.7%和22.2%（P=0.04），中位无失败生存（FFS）时间较好（P=0.07）。因此该研究再一次强调了骨髓染色体核型分析在新诊断CML患者中的预后预测价值。

TIDEL-Ⅱ研究

TIDEL-Ⅱ研究对CML患者进行了基因组学研究，33个相关基因中，25例（16%）患者9个基因的变异等位基因频率（VAF）≥5%，其中ASXL1最常见（占10%），其次RUNX1、BCORL1、KIZF1、DNMT3A等也较为常见。研究者将与费城染色体（Ph）形成有关的突变，包括染色体易位、断裂、倒置、基因融合或重排称为Ph相关事件。25例（16%）可见Ph相关事件，5例同时具有以上肿瘤相关基因突变和Ph相关事件，45例（28%）具有至少1种基因组学事件。初诊时肿瘤相关基因突变与无进展生存（PFS）和FFS不良显著相关，突变者MR4率也较低，仅为27%，而无突变者为71%（P=0.01）。是否存在Ph相关事件者MR4率分别为47%及68%，Ph相关事件对预后有不利影响，MR4率偏低。该研究得出结论，对于初诊时伴有基因突变的患者，无论给予高剂量伊马替尼或积极转换TKI治疗，预后均不良，因此将这些基因突变与ELTS评分联用将是预测患者预后更有价值的方式。

GIMEMA CML研究

意大利GIMEMA CML研究2013年1月至2020年6月纳入1 206例CML患者，服用伊马替尼和二代TKI者分别为608、598例，伊马替尼组患者年龄和合并疾病指数（Charlson评分）偏高。中位随访24.7个月，共73例（6.1%）死亡，主要为伊马替尼组患者，其中仅11例（1.8%）为CML相关死亡，二代TKI组则有10例（1.7%）死亡。ELTS评分体系在伊马替尼组和二代TKI组均显示出良好的预后分层价值，调整后Cox回归分析显示，ELTS评分、TKI种类、年龄和Charlson评分均是影响OS的重要因素。

TKI的停药问题

血液病学专家过去认为，持续使用TKI治疗以防止CML慢性期患者向急变期转化，从而在长期生存的同时可以减少停药等带来的进展风险，是治疗的最佳选择。而现在这个观念似乎在慢慢转变，停用TKI并且达到长期无治疗缓解（TFR）才是血液病学专家现阶段追求的目标。过去几年，众多关于TKI停药的临床试验均证实，对于具有持续DMR的患者，停用TKI是可行的。第62届ASH年会的继续教育讨论了在临床实践中该如何根据现有的检测把握停用TKI的最佳时机。

DMR是能否停药的重要指标：一线治疗的选择

前期研究表明，CML能否获得DMR主要取决于使用第几代TKI、初治时的危险度分层以及早期分子学反应（EMR）。DASISION Ⅲ期临床试验和ENESTnd Ⅲ期研究结果均表明，对于CML慢性期患者获得DMR，二代TKI的使用较一代TKI更有优势；ENESTnd Ⅲ期研究同时将伊马替尼、尼洛替尼治疗的两组患者按不同危险度进行分层分析，结果显示初治时的危险度分层不是影响患者获得DMR的重要因素；ENESTnd临床试验同时发现，无论患者使用一代或二代TKI、初治时的危险度分层如何，早期（3个月）BCR-ABL IS<10%的患者均表现出较好的PFS和较低的急变转化率。其中3个月时BCR-ABL IS水平越低的患者5年累计获得MR4.5比例越高。此外Sasaki等进行的一项单中心临床试验也证实了上述结果。总之，获得早期且更深度的BCR-ABL缓解及二代TKI的使用，可提高患者在获得DMR后停药的安全性。

DMR是能否停药的重要指标：转变策略

对于部分长期未获得DMR或医生认为获得DMR可能性较小的患者，更换TKI可能是较优的选择。ENEST CML临床试验表明，使用伊马替尼治疗3年仍未获得DMR的患者，更换为尼洛替尼可获得更好的疗效；DASCERN临床试验表明，使用伊马替尼未获得EMR的患者，更换为达沙替尼可获得更高的MR4率。但如果无法获得DMR是由于达沙替尼引起的胸腔积液、尼洛替尼引起的心血管不良反应等，选择更换TKI的治疗策略暂未被认可，宜权衡利弊。

如何把握获得DMR患者的停药时机

目前认为，由于CML慢性期患者的进展多发生在第2、3年，所以无论患者使用何种TKI、何时获得DMR，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南认为至少3年的TKI治疗并且持续2年的MR4，在此之后才能考虑是否有停药的可能。而欧洲白血病网（ELN）指南认为，至少持续5年的TKI治疗并且获得>3年的MR4或>2年的MR4.5才可考虑停药。EUROSKI研究认为，DMR持续时间越长，停药后的复发风险越低。目前，要准确预测患者停药后是否能得到TFR仍然很困难，在达到可停药标准之后如何寻找最佳的停药时机，应权衡持续TKI治疗的益处和停药带来的潜在风险，同时也要考虑患者的需求。

TKI停药的风险

获得DMR后继续接受TKI治疗的患者出现耐药、疾病进展或CML相关死亡的可能性极小。NCCN和ELN指南均认为，TKI停药后丧失MMR定义为分子学复发，需要及时（4周内）进行TKI治疗。

有研究报道，约85%的分子学复发发生在停药后的短期时间内（3~12个月），短期复发的特征是白血病负荷以每个月0.5~1的指数增长。因此停药后BCR-ABL转录水平的监测十分重要。此外有研究表明，大多数复发的患者对停药前使用的TKI仍然敏感，及时用药可以使多数患者在短期（中位时间3~6个月）内再次获得MMR或DMR。目前有研究对再次缓解的患者进行停药尝试，但临床实践中尚不可取。也有报道称患者在无治疗期间或再次治疗的初始时期出现了进展，虽然这种情况并不多见，但在考虑停药时仍需警惕。

此外有研究结果显示，患者在停药的几周甚至长达几个月的时间内经历服药时出现过的骨骼、肌肉疼痛，部分出现新的疼痛或疼痛加剧。这些表现与CML分子学无关，可能需要通过逐渐减量或服用止痛药来辅助停药。

TKI的问世使CML的治疗获得了里程碑式的进步，彻底改变了对CML患者的管理方式和疾病预后。但通过检测相关不良预后基因以监测患者的疾病状态、研究相关机制及寻求除BCR-ABL外的治疗靶点、优化靶向药物治疗策略、结合不同的评分体系细化CML患者的预后评估、把握安全的停药时机等都需要更多研究人员的共同努力来实现。

引用本文

江佩芳, 胡建达. 慢性粒细胞白血病疾病转化及停药的研究进展 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2021, 30(3) : 137-140. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20201217-00307

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee