多发性骨髓瘤（MM）的不可治愈性决定了MM的治疗模式，即不单需要抗肿瘤治疗减少肿瘤负荷，还需通过持续用药抑制残留病，防止疾病复发。
随着MM治疗新药的应用，MM治疗模式也发生了改变，不单需要抗肿瘤治疗减少肿瘤负荷，还需通过持续用药抑制残留病，防止疾病复发 [1]。本期的《血液畅聊室》我们抓住“国际骨髓瘤关爱月”的尾巴，来聊聊MM管理之持续治疗。
MM是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，以骨髓中克隆浆细胞增殖、血清或尿液中出现单克隆免疫球蛋白、溶骨性病变、肾功能损害和免疫缺陷为特征。在MM的疾病发展过程中，首先出现的是无症状的意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）阶段，然后部分患者会由MGUS演变为无症状MM，即冒烟型MM，并最终进展为有症状（活动性）MM[1,2]。
目前，MM仍无法治愈。不管使用的是单一化疗药物还是联合新型抗骨髓瘤药物，MM的治疗都表现出缓解，复发，再缓解，再复发的特征，并且还伴随缓解持续时间的不断缩短和挽救方案数量的不断增加（图1），这种耐药过程最终会导致难治性MM的出现[1]。
图1 MM传统化疗后的缓解和复发模式
如何让MM患者获得更长的生存呢？在传统的固定周期治疗基础上的持续治疗能否最大程度地延长生存，从而有望将MM管理变为慢病管理模式呢？
与传统固定周期治疗相比，MM持续治疗的结果更优
持续治疗的潜在作用包括：持续控制疾病症状，持续减小肿瘤负荷和抑制克隆演变，进而获得微小残留病阴性，让MM转化为慢性或“功能性治愈”（即长期分子学缓解）的疾病 [3]。
一项针对3个Ⅲ期试验（GIMEMA-MM-03-05、RV-MM-PI-209、CC-5013-MM-015）的汇总分析显示，与固定周期治疗（FDT）相比，持续治疗（CT）可使新诊断MM患者的第一个无进展生存期（PFS1）和第二个无进展生存期（PFS1）均延长约1年，4年总生存（OS）率提高约10%[4]。
在该项分析中，患者被随机分入基于新药的持续治疗组（604例）和固定周期治疗组（614例），持续治疗的定义是前线治疗（诱导/巩固）序贯维持治疗至少持续2年，固定周期治疗的定义是前线治疗（诱导/巩固）达1年。
研究主要终点为PFS1[从随机分组至第一次进展（PD1）或死亡的时间]和PFS2[从随机分组至第二次进展（PD2）或死亡的时间]，以及OS。
中位随访52个月。在意向治疗人群，包括417例CT患者和410例FDT患者，CT组的PFS1、PFS2和OS均优于FDT组（图2）。
· 中位PFS1显著延长（32个月vs 16个月，PD1或死亡的风险显著降低（HR，0.47；P<0.001，图2A）
· 中位PFS2显著延长（55个月vs 40个月），PD2或死亡的风险显著降低（HR，0.61；P<0.001；图2B）
· 4年OS率显著提高（69％vs 60％），死亡风险显著降低（HR，0.69；P=0.003；图2C）
汇总分析还显示，持续治疗带来的PFS1获益在MM首次复发后仍有体现，持续治疗并未引起显著的化疗耐药[4]。
图2.在意向治疗人群中，CT组与FDT组的PFS1（A）、PFS2（B）和总生存（C）
持续治疗方案选择：基于蛋白酶体抑制剂的治疗
持续治疗的药物和方案有一定的选择要求，包括在很长一段时间内可耐受，没有累积或慢性毒性，对患者的生活质量没有不利影响，不影响复发时后续治疗的可行性或有效性，并且方便使用[3]。换言之，除疗效之外，理想的持续治疗方案还应具有耐受性和安全性良好、给药方便、不影响患者的生活质量等优势。
口服蛋白酶体抑制剂（PI）伊沙佐米以良好的疗效、安全性以及便捷性被临床医生所认可。TOURMALINE-MM1研究显示，与安慰剂组（安慰剂+来那度胺+地塞米松）相比，全口服IRd方案组（伊沙佐米+来那度胺+地塞米松）的治疗起效更快（中位至缓解时间：1.1个月 vs 1.9个月），缓解更持久（中位缓解持续时间：20.5个月 vs 15.0个月），总缓解率（ORR，78.3％ vs 71.5％）和CR+非常好的部分缓解比例（48％ vs 39％）更高，中位PFS更长（20.6个月 vs 14.7个月）。
另外，IRd的安全性、依从性良好（两治疗组的严重不良事件发生率、研究期间死亡率、因AE导致治疗中断的患者比例均相似）[5]。
正在进行的US MM-6研究是在真实世界MM人群中，评估了同类药物转换（in-class Transition，iCT）疗法，即从基于注射用硼替佐米的诱导治疗转换为全口服IRd的可行性。初步结果显示，iCT疗法可使MM患者长期、持续的从基于PI的治疗中获益。
基于硼替佐米诱导后（研究开始之前）的ORR为62％，CR率为7％。转换为IRd后的ORR增加至71％，CR率达29％。同时，iCT疗法的耐受性好、依从性高，并且不会影响患者的健康相关生活质量（HRQoL）和治疗满意度。
另外，通过iCT疗法和数字技术收集电子版的患者报告结局（ePRO），可使活动受限、就医困难的患者以及愿意在院外接受治疗的患者进行基于PI的持续治疗，并监测其治疗情况[6]。
结语
对于改善MM预后，实现“功能性治愈”，持续治疗的作用非常重要。在未来的探索中，我们还需要明确哪些患者更适合哪些方式的持续治疗，需要从疗效、安全性、耐受性、患者生活质量、便捷性、长期经济负担等方面去综合考虑[3]。
[1] Borrello I. Canwe change the disease biology of multiple myeloma? Leuk Res. 2012 Nov;36 Suppl 1(0 1):S3-12.
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[6] Manda S, Yimer HA, Noga SJ, et al. Feasibility of Long-term Proteasome Inhibition in Multiple Myeloma by in-class Transition From Bortezomib to Ixazomib[J]. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020 Nov;20(11):e910-e925.
VV-MEDMAT-42346
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