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【专家访谈】韩宝惠教授：信迪利单抗联合安罗替尼，NSCLC治疗“去化疗”时代来临

2021年04月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗是驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗策略，但是，免疫单药治疗的疗效还存在着一定的局限性，因此，需要在免疫单药疗法的基础上进行联合治疗。2020年世界肺癌大会（WCLC）上公布的信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC就是这样一种探索。那么，这种联合方式的优势是什么？未来的发展之路又如何？【肿瘤资讯】就相关问题，专访了该研究的主要研究者（PI）上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授。

韩宝惠教授

主任医师、博士生导师

上海市胸科医院呼吸内科主任
中华肺癌学院执行院长
上海市领军人才、优秀学科带头人
上海市胸部肿瘤研究所副所长
上海第二医科大学博士及博士后导师
上海市胸科医院药物临床研究机构主任
亚太医学免疫学会肿瘤分会主委
国务院特殊津贴
国家药品监督管理局（NMPA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委
CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委
中国抗癌协会全国肿瘤临床执行委员
中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委
中华医师学会呼吸分会常委

从单药到联合，免疫治疗的探索不断优化升级

韩宝惠教授：免疫治疗是近5年来在恶性肿瘤领域，特别是肺部肿瘤领域新兴的一种治疗策略，未来可能会成为主流治疗策略。免疫治疗在肺癌领域的探索最早开始于对化疗无效的难治性患者进行的二线治疗研究，因此，不论是PD-1抑制剂的帕博利珠单抗、纳武利尤单抗，还是PD-L1抑制剂的阿替利珠单抗，均获得了二线治疗的适应证。在二线治疗时，虽然免疫治疗单药的有效率达到20%～30％，而传统化疗的有效率仅有9%～10%，即免疫治疗单药的有效率已经超过了传统化疗，但是优势并不明显，因为70%～80%的患者使用免疫治疗单药依旧无效，这与医生和患者的期望值存在着巨大的差距。这是免疫治疗领域，我们需要进行改进的地方。

所幸，经过三五年的探索，针对PD-1抑制剂的联合治疗，现在已有多项临床多中心、大样本、随机对照的循证医学证据公布，并且陆续获得了美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药监局（NMPA）的批准。2021年2月，信迪利单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC获得NMPA批准，针对鳞状NSCLC的研究也正在开展中，都在布局Ⅲ期临床研究。因此，未来免疫联合治疗是一种主要的治疗策略，不仅可以提高治疗疗效，还可以扩大适应证，改善患者的生存情况。

免疫治疗联合抗血管生成的优势和安全性

韩宝惠教授：目前，免疫治疗现有的联合策略主要有两种，一种是与化疗联合，另一种是与抗血管生成药物联合。抗血管生成药物现在主要分为两种类型，一种是大分子单抗，如贝伐珠单抗和雷莫芦单抗；另一种是多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如安罗替尼、仑伐替尼、呋喹替尼。免疫检查点抑制剂之所以和抗血管生成药物联合，原因在于通过免疫检查点抑制剂可以将肿瘤生长的免疫微环境从利于肿瘤生长转变为抑制肿瘤的生长，同时抗血管生成药物可以切断肿瘤生长的营养供给，而营养的供给离不开肿瘤自身分泌的VEGF。VEGF除了促进肿瘤血管生成之外，还可以促进肿瘤的快速生长和抑制免疫细胞功能（T细胞、NK细胞、DC细胞等）。

因此，免疫治疗和抗血管生成联合具备治疗上的协同作用，其一，控制了肿瘤血管的生成，使得血管正常化，从而可以让更多的PD-1大分子单抗进入肿瘤微环境，发挥作用；其二，抑制VEGF的同时，还可以上调PD-L1的表达，使免疫治疗药物发挥更大效力；其三，阻断了VEGF，也解除了免疫细胞的抑制状态，增强了人体的免疫功能。如今，不论是在细胞水平还是动物水平，已经看到了PD-1联合抗血管这样的联合策略起到了1+1>2的协同增效作用。在一线治疗中，信迪利单抗联合安罗替尼、帕博利珠单抗联合仑伐替尼和阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗均取得了非常好的效果，甚至是优于与化疗联合的效果。当然，大样本的研究结果还尚待公布。

信迪利单抗联合安罗替尼的创新点和启示

韩宝惠教授：安罗替尼是我国亦是全球唯一一个获批的三线单药治疗NSCLC的多靶点小分子抗血管生成TKI。虽然，小分子的多靶点TKI如索拉非尼、舒尼替尼、凡德替尼等进行了多年的研究，然而均未取得非小细胞肺癌治疗领域的阳性结果。安罗替尼的三线治疗ALTER 0303研究，结果显示，和对照组相比，安罗替尼的无疾病进展生存期（PFS）更长（5.4个月 vs 1.4个月，P<0.001），客观缓解率（ORR）更高（9.2% vs 0.7%，P<0.001）。可以说，安罗替尼是国际上第一个非小细胞肺癌三线获批的小分子抗血管TKI。

基于其在细胞水平和动物水平已经都观察到的与免疫治疗联合的协同作用，我们开展了信迪利单抗联合安罗替尼的ⅠB期研究。在该研究中，主要研究终点是安全性和短期有效率，我们的研究达到了研究的主要终点。患者的ORR达72.7%，接近精准靶向治疗的缓解率。截至目前，患者的PFS已经超过15个月，大大超过了免疫联合治疗的其他研究结果，表明信迪利单抗联合安罗替尼这种“去化疗”的治疗方案具备非常大的治疗潜力。谈及“去化疗”，并不是说完全排斥化疗，毕竟耐药之后还可以使用化疗，但是对于不能耐受化疗的患者，这种“去化疗”的联合方案就颇具优势。目前，在后线治疗中我们亦开展了多中心的随机对照研究，现在已入组超过了半数，希望这样的研究能够给临床实践带来改变，从而推动我国晚期肺癌治疗的进步。

责任编辑：MJ
排版编辑：Myrna