2021年2月3日，由EHA与ESMO联合发布的《EHA-ESMO多发性骨髓瘤诊断、治疗和随访的临床实践指南》于HemaSphere上正式发表。相比于2017年指南，新版指南在诊断和治疗方面均有重大更新。下面将主要从诊断、治疗、缓解标准、指南推荐用药三方面来介绍本次指南更新的亮点。
发病率和流行病学
多发性骨髓瘤（MM）——一种浆细胞肿瘤，是第二大常见的血液系统恶性肿瘤，占所有癌症的1%～1.8%，在欧洲，MM发病率约为4.5～6.0/10万/年。尽管MM患者的生存率在过去20年里有了显著提高，但与对照的普通人相比，仅有10%～15%的患者达到或超过预期生存期。
诊断和分期
关于MM的诊断、分期，以及进展性疾病、复发/难治性疾病定义等部分的内容，2021年指南与2017年ESMO指南相同（表1）。
表1 关于MM诊断检查，反应评估，随访和复发时的建议
抗骨髓瘤治疗的缓解标准
与2017年指南不同的是，对于抗骨髓瘤患者治疗的应答标准，新版指南提出在BM（骨髓）内和BM外引入微小残留病MRD检测。BM中MRD阴性定义为在1 000 000骨髓细胞(<10-6)内无肿瘤浆细胞。与临界值(即10-5)相比，MRD＜10-6能更好地预测患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。在接受一线治疗的患者中，MRD被认为可作为PFS的替代终点。
抗骨髓瘤的治疗推荐
一线治疗推荐
SMM（冒烟型骨髓瘤）：
根据“20-20-20”原则，21版指南定义SMM为：血清M蛋白≥2g/dl，血清FLC比>20，BMPC>20%。
两项随机III期研究显示来那度胺在延长高危SMM 的PFS方面发挥重要作用（QuiRedex研究显示Rd改善了SMM患者的PFS和OS，另一研究显示Rd改善了患者PFS）。
此外，几项II期研究表明，使用达雷妥尤单抗(Daratumumab，简称Dara)单药治疗，Isatuximab (简称Isa)单药治疗或其他基于Rd的方案都表现出可喜的结果。
适合接受HDT（高剂量）治疗和ASCT的初治患者（NDMM）
对于身体强健的NDMM患者：<70岁且无合并症，21版指南推荐使用诱导治疗+大剂量治疗(HDT) +自体干细胞移植(ASCT) +来那度胺维持治疗的方法。
诱导治疗：硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRd）可能是迄今为止三药联合中风险效益评估最优的组合[II, B]。
巩固治疗：EMN02/HO95研究显示，在中位随访42个月时，2个周期的VRd巩固治疗改善患者中位PFS（mPFS）。
维持治疗：在一项随机研究中，诱导治疗不同（PAd vs长春新碱、阿霉素和地塞米松[VAD]）的情况下，与沙利度胺维持相比，硼替佐米维持治疗显示PFS获益。
高龄或不适合HDT或ASCT的初治MM患者
对于不能接受HDT和ASCT的MM患者：新版指南推荐VRd、DaraVMP、DaraRd（SWOG S0777研究/ ALCYONE研究/MAIA研究）
对于ASCT治疗后的标准治疗，推荐来那度胺作为所有移植后MM患者的标准维持治疗方案[I, A]；硼替佐米在高危患者中考虑使用[II, B]；伊沙佐米维持治疗PFS优于安慰剂，但还未获批（图1）
左：2021版指南，右：2017版指南
图1 可接受ASCT和不可接受ASCT的患者治疗方案推荐对比
ASCT后巩固治疗至今尚未被确定为标准治疗；接受VCD诱导治疗的MM患者必须考虑进行2个周期的VRd巩固治疗 [II，B] ，而对于高危细胞遗传学MM患者或所有接受VCD诱导治疗的MM患者，新版指南建议采用ASCT序贯治疗[II，B]。
对于不符合ASCT条件的MM患者，新版指南提出了有三种新的治疗方案：VRd、DaraVMP和DaraRd [I, A]。当MM患者DaraRd和DaraVMP方案不可用时，身体强健的MM患者首选治疗方案是VRd；对于不能接受之前的治疗方案的MM患者，可以考虑Rd和VMP [I, A]。
复发或难治性患者的治疗推荐
首次复发的患者：
对于接受以硼替佐米为基础的3药诱导方案联合ASCT后复发的患者，可选择挽救性ASCT；
对于不考虑挽救性ASCT的患者：KRd、DaraRd、Ixazomib/Lenalidomide/Dexamethysona（IRd）或EloRd对于在没有来那度胺或Dara的情况下接受硼替佐米基础治疗的患者，就PFS而言，均优于单独使用Rd；
而对于来那度胺耐药的患者则可以选择PomVd、DaraKd、IsaKd或DaraVd [I, A]；对硼替佐米耐药的患者，推荐Darakd或Isakd。
对于多次复发的患者：
对于二次复发的MM患者，可选择EloPd和IsaPd（P：泊马度胺）（最近在EMA获批）；
两项研究结果显示，既往治疗失败（包括来那度胺和PI）患者可选Dara联合泊马度胺和地塞米松（DaraPd）治疗（APOLLO III期研究）该方案已在FDA获批，但由于APOLLO研究III阶段 (DaraPd vs Pd)结果尚待审批，所以该方案尚未在EMA获批。
对硼替佐米和来那度胺都有耐药性的患者，推荐使用DaraKd [I, A]、IsaPd [I, A]、IsaKd [I, A]和EloPd [II, B]（图2）。
图2 复发或难治性患者二线治疗推荐
对于三次复发的MM患者，可选择塞林诺、地塞米松（Sd）或贝兰他单抗-马福定单药治疗。（图3）
图3 复发或难治性患者三线治疗推荐
指南推荐——硼替佐米
证据更新：
硼替佐米用于一线治疗
对于一线治疗中的巩固治疗：EMN02/HO95研究显示，中位随访42个月时，2周期的VRd巩固治疗较无巩固治疗可显著改善患者mPFS（58.9和45.5个月；P=0.014）；而对于不能接受HDT和ASCT治疗的患者，指南推荐使用VRd、DaraVMP和DaraRd进行治疗（SWOG S0777/ALCYONE/MAIA研究）
硼替佐米用于复发或难治性患者的治疗
先前接受过一种方案治疗的患者：对于未接受Dara治疗或来那多胺维持治疗的情况下出现疾病进展的老年患者或ASCT治疗后对来那度胺耐药的患者，泊马度胺联合硼替佐米和地塞米松（PomVd）可作为上述患者的新选择（OPTIMISMM研究/CANDOR研究/EHA 2020年会议上报告第三项研究）。
指南推荐
对于来那度胺耐药的患者可以选择PomVD、DaraKd、IsaKd或DaraVd [I, A]。
指南推荐——来那度胺
证据更新：
来那度胺用于一线治疗
对于SMM（冒烟型骨髓瘤）高危MM患者：两项随机III期研究均显示来那度胺显著延长了SMM高危患者的PFS。
对于不能接受HDT和ASCT的MM患者，推荐使用VRd、DaraVMP、DaraRd方案进行治疗。而对于未考虑挽救性ASCT的患者，KRd、DaraRd、IRd（Ixazomib/Lenalidomide/Dexamethysona）或EloRd均优于单独使用Rd。
来那度胺用于原发性浆细胞白血病（PPCL）患者的治疗
原发性浆细胞白血病（PPCL）是MM的一种罕见的侵袭性疾病，临床表现为外周血中有20%和/或绝对数>2×109的克隆浆细胞，既往无MM病史。2021版指南提出，对于浆细胞白血病患者的治疗，应将PPCL与继发性PCL区别开来，对于复发/难治性PPCL，应考虑转换到诊断时未曾使用的药物，所以更倾向于使用来那度胺或泊马度胺+地塞米松联合K（卡非佐米）或单抗(Dara或Elo)。
指南推荐：
硼替佐米诱导+来那度胺+地塞米松（VRd）可能是迄今为止三药联合诱导缓解治疗中综合风险效益评估最优的组合[II, B]。
来那度胺维持治疗是ASCT治疗后所有MM患者的标准治疗方案[I，A]。
指南推荐——泊马度胺
证据更新：
泊马度胺用于复发或难治性患者的治疗
先前接受过一种方案治疗的患者：三项3期研究（ENDEAVOR研究/OPTIMISMM研究/Daratumumab、Bortezomib和Dexamethasone治疗MM）表明对于未接受Dara治疗或来那多胺维持治疗的情况下出现疾病进展的老年患者或ASCT治疗后对来那度胺耐药的患者，泊马度胺联合硼替佐米和地塞米松（PomVd）可作为上述患者的新选择。
OPTIMISMM研究对先前接受过1-3种包括来那度胺治疗的RRMM患者的PomVd与Vd的治疗结果进行了比较，PomVd延长了研究人群的mPFS(11.2个月 vs 7.1个月；HR 0.61; P < 0.0001)，以及来那度胺难治性患者的mPFS(9.5个月 vs 5.6个月；P <0.0008)
先前接受过两种以上方案治疗的患者：EloPd和IsaPd（近期于EMA获批）（P：pomalidomide）；Dara与泊马度胺和地塞米松（DaraPd）已被FDA批准用于先前治疗失败>2次的患者（APOLLO III期研究）。
浆细胞白血病患者：推荐来那度胺或泊马度胺+地塞米松联合K或单克隆抗体（Dara or Elo) （EMN12/HOVON129II期研究）。
对于来那度胺耐药的患者可以选择PomVD、DaraKd、IsaKd或DaraVd [I, A]。
总结
以上就是本期的分享内容。总的来说，新版指南在诊断和治疗方面都有更新：对于诊断，新版指南提出了骨髓内和骨髓外MRD阴性的概念，并提出MRD可作为PFS的替代终点。在治疗方面，新版指南既保留了原版指南推荐过的治疗方案，又在其基础上更新了药物组合及组合的数量，为MM患者的一线治疗和复发治疗提供了更多选择。治疗多发性骨髓瘤，我们一直在路上！
Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.Dimopoulos MA ，et al. Hemasphere. 2021 Feb 3;5(2):e528.
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