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【SGO 2021】中肿黄欣教授团队带来CLAP研究二次分析结果:基于宫颈癌基因组谱,探索免疫联合治疗新型疗效预测生物标志物

2021年03月28日
编译:Anna
来源:肿瘤资讯

受新冠疫情影响,2021年美国妇科肿瘤学会(SGO)年会于3月19~25日以线上会议的形式召开。3月19日,SGO官网公布了会议摘要内容,【肿瘤资讯】摘选其中的重要研究进行报道。

中山大学肿瘤防治中心黄欣教授团队对CLAP研究进行二次分析(Secondary analysis)以进一步探索可能的PD-1治疗应答水平的预测生物标志物。该研究通过晚期宫颈癌基因组谱分析,确定了预测PD-1抑制剂联合治疗应答水平的潜在生物标志物并由中山大学肿瘤防治中心蓝春燕教授进行口头汇报。

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黄欣
中山大学附属肿瘤医院肿瘤妇科 主任医师

从事妇科肿瘤的医教研工作30余年;

擅长各种妇科肿瘤的诊治工作,在妇科恶性肿瘤的手术治疗方面积累丰富经验,包括各种疑难复杂病例的手术治疗以及肿瘤复发后的大型手术,擅长手术,化疗和免疫靶向综合治疗妇科恶性肿瘤;
深入开展复发卵巢癌和宫颈癌的临床与基础研究,国内外率先提出并证明化疗加靶向“全口服”方案治疗铂耐药卵巢癌临床价值;

率先采用 “免疫联合抗血管生成”治疗复发宫颈癌获得成功;
主持VP-16联合Apatinib治疗复发难治铂耐药卵巢癌全国多中心前瞻III期临床研究;

主持多个多中心免疫靶向、免疫化疗联合手段治疗复发难治宫颈癌和卵巢癌的临床研究;
以第一/通讯作者 在 Lancet Oncology, Journal of Clinical Oncology,Gynecologic Oncology,等国际知名 SCI杂志 发表论文10多篇,累计影响因子>90             

               
蓝春燕
中山大学附属肿瘤医院 妇科  副主任医师

博士,硕士生导师


擅长妇科恶性肿瘤的根治性手术,擅长妇科肿瘤(宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌等)的靶向治疗、免疫治疗等综合治疗;

主持多项宫颈癌、卵巢癌的抗癌新药临床试验,助推妇科肿瘤靶向、免疫新药的研发;
其团队首次提出采用化疗+靶向“双口服”方案治疗铂耐药卵巢癌,研究结果发表于国际著名肿瘤学杂志Lancet oncology,开创了双口服方案联合治疗铂耐药卵巢癌的先河;
其团队率先在复发性宫颈开展“免疫+抗血管药物”的临床研究,研究结果发表于国际著名肿瘤学杂志JCO;
以第一负责人主持国家自然科学基金青年科学基金项目、广东省自然科学基金面上项目等多项课题;
广东省杰出青年医学人才

CLAP二次研究背景

免疫细胞在多个节点受到各种调节机制的严格检查,以避免过度和/或不适当的免疫反应破坏组织。程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death 1,PD-1)在限制对自身组织的免疫反应中起着关键的检查点作用。然而,在多个癌种的肿瘤微环境中,PD-1的抑制作用反而会导致恶性细胞的免疫逃逸。针对PD-1及其受体(PD-L1)的免疫检查点抑制剂已被证实能够显著改善不同癌症类型患者的预后,围绕PD-1/PD-L1抑制剂开发的各种单药或联合治疗方案为癌症治疗带来了巨大的变革。

然而,PD-1/PD-L1抑制剂并非在所有肿瘤患者中都能获得应答,目前尚无精准有效的生物标志物能够预测患者对PD-1治疗的反应。此前,CLAP研究评估了PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(血管内皮生长因子受体-2的酪氨酸激酶抑制剂,VEGF-2 TKI)在晚期宫颈癌患者中的活性和安全性。为探索PD-1治疗应答率的预测方法,研究者对CLAP研究的数据再次进行分析,拟通过晚期宫颈癌基因组谱分析,确定患者对该联合治疗应答水平的潜在预测生物标志物。

CLAP研究概况

1)研究设计

CLAP研究[1]是一项多中心、开放标签、单臂的II期临床研究,入组标准为:组织学鉴定为转移性、复发性或持续性宫颈癌;18~70岁;ECOG评分0~1;至少接受过一线治疗后发生进展。患者接受卡瑞利珠单抗 200 mg Q2W+阿帕替尼250 mg QD联合治疗,直至疾病进展、毒副反应不可控、或是自发退出治疗。研究的主要终点是根据RECIST 1.1评估的客观缓解率(ORR),关键次要终点包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、反应持续时间、疾病控制率以及安全性。此外,研究还将探索PD-L1表达水平与疗效之间的关系。

2)研究结果

最终共有45例患者被纳入研究并接受治疗,中位年龄为51岁(33~67岁);57.8%的患者曾因复发或转移性疾病接受过≥2种化疗,10例(22.2%)患者接受过贝伐珠单抗治疗。中位随访时间为11.3个月,ORR为55.6%,2例患者完全缓解,23例达到部分缓解。中位PFS为8.8个月。中位缓解持续时间和中位OS未达到。71.1%的患者发生了与治疗相关的3级或4级不良事件(AE),最常见的AE是高血压(24.4%)、贫血(20.0%)和疲劳(15.6%)。最常见的潜在与免疫相关的AE包括1~2级甲状腺功能减退(22.2%)和反应性皮肤毛细血管内皮增生(8.9%)。

CLAP研究二次分析主要内容[2]

1)研究共纳入32例患者,通过针对425个癌症相关基因的二代测序(NGS),对能够提供组织活检或手术样本的患者进行基因组图谱分析。

2)评估了体细胞变异和肿瘤突变负荷(TMB)对ORR、PFS和OS的预测价值。

3)使用22C3 pharmDx试剂盒对肿瘤样本进行PD-L1免疫组化检测,以评估入组患者的PD-L1表达水平,CPS≥1视为PD-L1阳性。

CLAP研究二次分析主要结果

针对肿瘤组织的癌基因NGS分析显示,CLAP研究入组受试患者的基因组景观中,表达水平波动最大的基因包括PIK3CA(43.8%)、STK11(25%)、FBXW7(15.6%)和PTEN(15.6%)。PI3K/AKT通路是最常见的失调通路(68.75%)。

1)PIK3CA突变与较好的预后相关

与PIK3CA野生型相比,PIK3CA突变型患者的PFS(HR=0.33,P=0.05)和OS(HR=0.23,P = 0.04)显著延长。2.png

2)PTEN突变与较好的预后相关

与PTEN野生型相比,PTEN改变的患者PFS有所延长(HR=3.71e-09P= 0.05),并显示出OS增加的趋势(HR=3.64e-09P= 0.08)。

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3)PI3K/AKT通路基因改变显示出更好的预测能力

与PIK3CA或PTEN单一基因的改变相比,PI3K/AKT通路基因改变显示出更强的预测能力(PFS HR=0.33,P=0.03;OS HR=0.25,P=0.02)。

4)ERBB3突变与不良生存率相关

ERBB3突变与生存期差相关(PFS HR=34.9, P< 0.001;OS HR=19.8, P<0.001)。4.png

5)高TMB与更好的治疗反应有关

高TMB(≥5 muts/Mb)与PFS的延长(HR=0.26,P <0.01)以及OS的延长(HR=0.31,P= 0.05)均呈现出相关性。*多变量分析结果

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总结

在对CLAP研究的生物标志物分析中,研究者发现PIK3CA、PTEN、ERBB3以及PI3K/AKT通路的基因改变均与接受PD-1抑制剂联合治疗的宫颈癌患者预后水平具有一定的相关性,或有潜力作为PD-1抑制剂联合治疗宫颈癌的新型预测生物标志物。此外,高TMB(≥5muts/Mb)的晚期宫颈癌反而对治疗的应答更好,可能获得较好的生存。

参考文献

[1] Lan C, Shen J, Wang Y, et al Camrelizumab Plus Apatinib in Patients With Advanced Cervical Cancer (CLAP): A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Trial. J Clin Oncol. 2020 Dec 1;38(34):4095-4106. doi: 10.1200/JCO.20.01920. Epub 2020 Oct 14. PMID: 33052760; PMCID: PMC7768345.

[2] Huang X, He MJ, Peng HG, et al. Genomic profiling of advanced cervical cancer to predict response to programmed death-1 inhibitor combination therapy: a secondary analysis of the CLAP trial. 2021 SGO, Ab10882.

责任编辑:肿瘤资讯-Yoly
排版编辑:肿瘤资讯-Yoly

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