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探索不止,方得始终——MET 14外显子跳跃突变的治疗现状和发展方向(下)

2021年01月31日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

随着人们对肺癌分子机制的研究日益深入,越来越多的驱动基因得以发现,2005年首次发现MET 14外显子突变(METex14)是非小细胞肺癌(NSCLC)的驱动基因。MET-TKI在METex14肺癌患者中展现出较好的疗效,其获得性耐药机制也逐渐明朗。近年来也有研究发现METex14肺癌富集PD-L1表达。发展更有效的TKI药物、进一步明确MET-TKI的耐药机制,以及探索免疫治疗在METex14肺癌中的作用是亟需解答的热点问题。

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MET-TKI的潜在获得性耐药机制

36对使用MET-TKI治疗前后的METex14跳跃突变病例配对标本的检测揭示了MET-TKI的潜在获得性耐药机制。其获得性耐药制剂包括二次MET突变(25%)、MET扩增(8%),个别病例还检测出EGFR/ERBB2活化、KRAS扩增和PI3K突变(图4)。

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图4 MET-TKI的潜在耐药机制

MET-TKI的耐药机制可分为靶内改变和靶外改变两类。靶内改变包括MET扩增和MET二次突变,靶外改变包括EGFR扩增、BRAF扩增、KRAS扩增或突变等机制。不同MET抑制剂对不同MET突变位点的半数抑制浓度(IC50)值不同(表1),因此使用MET-TKI发生获得性耐药后,进行精准检测明确耐药机制、根据耐药机制选择相应药物是较好的治疗策略。

表1 不同MET-TKI对不同MET突变的IC50

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 然而,METex14跳跃突变肺癌的高PD-L1表达和低TMB带来的临床启示还不明确。一些回顾性研究总结了具有驱动基因改变的NSCLC患者使用免疫治疗的疗效情况,发现MET异常患者对于免疫治疗反应一般,但是患者似乎具有比较长期的获益(表2),因此MET-TKI耐药患者是否可进行免疫治疗值得进一步探索。此外,目前有多种METex14小分子靶向药物正在Ⅰ期或Ⅱ期研究中,这些新型靶向药物可能有助于克服目前MET-TKI耐药。

表2 具有不同驱动基因改变患者使用免疫治疗的疗效

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参考文献

1. Ravi Salgia. MEeT the Professor: Where Do We Go Now? 2020 ASCO.仅供医疗专业人士参考

审批编号:CN-72120

有效期至:2021-4-20

 

责任编辑:肿瘤资讯-MJ
排版编辑:肿瘤资讯-Shelley

参考文献

Jeffrey S. Weber, F. Stephen Hodi, Jedd D. Wolchok, et al. Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma. Journal of Clinical Oncology , 2016. DOI: 10.1200/JCO.2015.66.1389

Yao S, et al. JAMA Oncol. 2016;doi:10.1001/jamaoncol.2016.4188.