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嵌合抗原受体T细胞治疗安全性研究进展

2021年03月19日

作者：江慧雯, 梅恒
单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科

来源：白血病·淋巴瘤

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗进展迅速，其安全性问题一直受到广泛关注。第62届美国血液学会年会上针对其主要不良反应的发生机制、预测指标及治疗策略进行了一系列报道，对全面提高CAR-T治疗的安全性具有一定的指导意义。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗是一种新兴的免疫疗法。大量临床前实验及临床试验证实，CAR-T治疗针对血液系统恶性肿瘤有效率高、安全性好。其不良反应主要包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经系统毒性及血液系统毒性等。在2020年第62届美国血液学会（ASH）年会上，就CAR-T治疗相关安全性的热点问题进行了大量报道，现就一些重要研究进展进行介绍。

CRS的检测与治疗

CRS是CAR-T治疗中最常见的不良反应，在血液系统恶性肿瘤，尤其是急性淋巴细胞白血病患者中的发生率可达到90%以上。在CAR-T回输前后连续监测细胞因子水平有助于评估CRS的发生时间、持续时长、严重程度及治疗效果。随着对CAR-T治疗相关CRS的研究进一步深入，更多种类及更高效的细胞因子检测需求日益凸显。河北燕达陆道培医院Wang等介绍了一种基于流式细胞仪和微珠的新型高通量技术，其可有效检测24种细胞因子。通过在CAR-T回输的第0、4、7、11、15、20、30天收集患者血清，并进行传统酶联免疫吸附测定（ELISA）及新型流式细胞术测定，发现两种检测方式得到的时间-细胞因子变化曲线趋势一致，提示流式细胞术检测的可行性与准确性，且流式细胞术检测相对于ELISA法具有省时省样、可灵活组合的优势。进一步分析流式细胞术检测数据发现，血清白细胞介素（IL）-2、IL-10、IL-12p70、IL-17A、IL-17F、MCP-1、ST-2s、IL-5、IL-6及干扰素γ（IFN-γ）水平在发生≥2级CRS的患者中显著升高，且大多数细胞因子水平与CAR-T+及CD8+细胞的比例呈正相关。更有意义地是，通过流式细胞术检测试剂盒可以经济高效地增加样本量，并建立细胞因子数据库，为监测、预防及治疗CRS提供帮助。德国慕尼黑大学医院Blumenberg等发现，患者肠道微生物组多样性的丧失与CRS的发生显著相关，提示对患者肠道微生物分类的评估可以作为免疫毒性的预测性生物标志物。

目前，CRS主要治疗药物包括IL-6受体抑制剂托珠单抗以及糖皮质激素。根据Lee等提出的改良的CRS分级及管理指南，托珠单抗适用于伴有广泛并发症的或老年人的2级及以上CRS。近年来，如何降低CRS的发生率成了热点问题，托珠单抗的使用时机也被广泛讨论。第62届ASH年会上，美国克利夫兰大学医院Caimi等[3]报道了在CAR-T回输前1 h预防性使用托珠单抗治疗的研究结果。与常规使用托珠单抗相比，两者血细胞减少、感染、神经系统毒性等并发症的发生率无明显差异，完全缓解率、CAR-T扩增速率及持续时间也未见明显差异。值得注意的是，尽管预防性托珠单抗组在CAR-T输注后第2天的血浆IL-6水平比较高，但其峰值C反应蛋白和铁蛋白等炎症标志物的水平显著降低，且≥2级CRS的发生率显著降低。这些研究结果提示了预防性使用托珠单抗的安全性，以及其在降低CRS发生率和严重程度方面的有效性。此外，美国华盛顿大学医学院Amatya等发现Duvelisib（PI3Kδγ双重抑制剂，已获批用于治疗至少两次既往治疗后复发或难治慢性淋巴细胞白血病及滤泡性淋巴瘤）在体内外均可有效抑制IL-6释放，减弱CRS，而不影响CAR-T功能，是托珠单抗的潜在替代品。

神经系统毒性的发生与预测

神经系统毒性是CAR-T治疗后的另一常见的且严重的不良反应，常称为CAR-T相关性脑病综合征（CRES）或免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS），临床表现包括谵妄、失语、精神错乱及癫痫发作等，其发生机制尚未完全明确，监测方法仍待进一步探索。美国威斯康星医学院Knight等通过抑郁和焦虑症状量表、简短疼痛量表、疲劳强度指数及匹兹堡睡眠质量指数等评估患者生命质量，发现CAR-T治疗可在最初几个月内改善患者情绪，不会影响生命质量；同时，通过测定患者血清色氨酸及其代谢产物水平，发现有神经毒性患者在CAR-T输注前的基线3-羟基邻苯二酸（3-HAA）和3-羟基犬尿氨酸（3-HK）水平较高，且有更高等级神经毒性患者的3-HAA和3-HK水平更高，提示了这些指标对于神经毒性的潜在预测作用。

美国南加州大学Taraseviciute等报道了ICANS患者的脑磁共振成像（MRI）影像学相关变化。与健康对照者相比，CAR-T治疗组患者的基线大脑皮层变薄，可能与前期的放化疗有关。与未发生ICANS的患者相比，发生ICANS的患者在额叶、前扣带回、颞叶前、背顶叶及后扣带回的皮质更薄，这些部位共同构成了背部注意网络。此外，ICANS患者在CAR-T输注后第10天时皮层进一步变薄，且大多数患者在第28天可恢复基线皮质厚度（与ICANS的缓解时间一致）。但是，仍有部分患者未能恢复基线皮质厚度，这些患者可能是长期脑部改变和相关认知障碍风险最高的人群。此外，与注意皮层变薄相一致的是，发生ICANS的患者基线神经心理学评估提示注意力不集中、注意缺陷与多动障碍、恐慌症及工作记忆受损。根据研究结果，该团队推测MRI皮质（尤其是背侧注意力网络）的厚度变化以及基线神经心理学障碍的组合可以作为患者发生ICANS的预测性生物标志物，从而识别高危人群，为预防及减轻ICANS提供帮助。

内皮功能障碍可能是CAR-T治疗相关神经系统毒性的发生机制之一。美国MD安德森癌症中心Greenbaum等报道内皮细胞活化和应激指数（EASIX）与ICANS的相关性。EASIX评分定义为乳酸脱氢酶（LDH）×肌酐/血小板，LDH调整至正常值上限。该临床研究纳入了133例弥漫大B细胞淋巴瘤、28例转化的滤泡性淋巴瘤及10例原发性纵隔淋巴瘤患者，均接受CAR-T axi-cel（axicabtagene-ciloleucel）标准治疗。多变量分析提示，减淋巴化疗前的EASIX评分是2~4级ICANS的独立预测因素，评分越高，则发生ICANS的等级越高。应用EASIX评分，可更好地对患者进行危险分层，为高危患者提供临床决策和预防策略。

血液系统毒性的发生与预测

CAR-T治疗相关的血液系统毒性涉及各系细胞的减少。美国希望之城国家医疗中心Shouse等回顾性分析了78例接受CAR-T axi-cel治疗的侵袭性淋巴瘤患者的血液系统毒性。中性粒细胞减少症、贫血及血小板减少症根据美国国家癌症研究所（NCI）常用不良事件术语标准（CTCAE）5.0版定义，若持续时间>28 d，则定义为长期毒性。所有患者均发生≥3级的中性粒细胞减少及淋巴细胞减少，分别持续中位时间51 d及39 d；49%的患者发生≥3级的贫血和（或）血小板减少症；72%的患者出现≥3级的血细胞减少症，分别有47%、23%及29%的患者出现长期的中性粒细胞减少症、贫血及血小板减少症。此外，研究者观察到CRS与长期血细胞减少相关（79%比27%，P=0.001），因此将其确定为与长期血液学毒性发展相关的重要危险因素，这可能表明与CRS相关的炎症具有潜在的骨髓抑制作用。

德国慕尼黑大学附属医院、图宾根大学附属医院、汉堡大学附属埃彭多夫医院针对CAR-T治疗后中性粒细胞减少症进行了回顾性研究。临床中性粒细胞显著减少症的持续时间定义为第0天至第60天内中性粒细胞绝对数（ANC）<500/µl的时间。严重中性粒细胞减少症（ANC<500/µl）的发生率为97%，中位持续时间为12 d。持久的（ANC<100/µl持续≥7 d）以及远期的（第21天后ANC<1 000/µl）中性粒细胞减少症很常见，发生率分别为36%及78%。中性粒细胞减少症遵循双峰时间曲线规律，在粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持下间歇性造血恢复，但仍有12例患者（17%）发生严重的G-CSF难治性骨髓发育不良，伴随ANC<500/µl持续>30 d。通过单因素分析或逻辑回归分析发现，持续的中性粒细胞减少症与造血功能受损（低基线血小板计数、血红蛋白、ANC）、炎症状态（铁蛋白升高、C反应蛋白升高）及肿瘤微环境（骨髓浸润）有关，这些发现对风险分层及预测性临床工具的开发具有重要意义。美国宾夕法尼亚大学的Uy等研究发现，对CAR-T治疗有反应的患者更易发生感染，这可能与短暂或持续的B细胞发育不全有关。同时，发生感染的患者更有可能接受静脉注射免疫球蛋白治疗。

美国斯坦福大学Johnsrud等通过分析130例成年弥漫大B细胞淋巴瘤和急性B淋巴细胞白血病患者在CAR-T回输后的前3个月的数据发现，所有出血事件均发生在第0天至第30天之间，而血栓事件发生在第2天至第91天之间。13例患者在CAR-T输注前因预防或治疗适应证接受了抗凝治疗，4例患者因CAR-T输注后的血栓事件开始第2次抗凝治疗，1例患者因急性中风接受了组织纤溶酶原激活剂治疗，没有患者因抗凝治疗而发生出血并发症。有意思的是，研究者发现出血、血栓形成、凝血酶原时间延长、纤维蛋白原减少、纤维蛋白降解增加与ICANS有关，提示神经系统事件或许代表了广泛的血管功能障碍的后遗症。在临床工作中，我们应前瞻性地研究出血及血栓形成的危险因素，开发风险评估模型及CAR-T治疗期间出血和血栓形成的预防管理临床指南。

总结

随着CAR-T治疗在临床应用中的进一步推广，CAR-T相关不良反应的病理生理学机制、预测性生物标志物等将是值得持续关注的热门研究领域，临床监测与管理指南的制订将有助于CAR-T治疗更加安全高效地开展，造福更多肿瘤患者。

引用本文

江慧雯, 梅恒. 嵌合抗原受体T细胞治疗安全性研究进展 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2021, 30(2): 65-67. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20210114-00015.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee