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【中国好声音】王静教授团队Redox Biology发表原创性研究，揭示PARPi对铁死亡的调控机制

2021年03月16日

供稿：湖南省肿瘤医院

来源：肿瘤资讯

2021年3月5日，湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院的王静教授课题组在Redox Biology上发表原创性研究文章“PARP inhibition promotes ferroptosis via repressing SLC7A11 and synergizes with ferroptosis inducers in BRCA-proficient ovarian cancer”，揭示PARP抑制剂（PARPi）对铁死亡的调控机制，以及PARP抑制剂可以通过促进铁死亡发挥重要的抑癌作用。

王静

医学博士，博士生、博士后导师，主任医师，教授

湖南省肿瘤医院副院长

CSCO理事及妇科肿瘤专家委员会副主任委员
中国妇幼保健协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委
中国医师协会妇产科分会委员
湖南省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员
湖南省医学会及医师协会常务理事
湖南省免疫学会副理事长
湖南省女医师协会副会长

主持及参与三项国家自然科学基金；二项科技部重大专项，国家十三五“新药临床评价技术平台建设项目”主要参与者。近5年以第一或通讯作者在molecular cancer，Modern Pathology, Hepatolgy, Journal of Experimental & Clinical Cancer Research等期刊发表SCI论文18篇，单篇影响因子最高15.3.曾公派留学法国巴黎十二大学医学院。伦敦大学医学院及美国UC戴维斯高级访问学者。

卵巢癌的死亡率居女性生殖系统恶性肿瘤的首位，大约70%的患者在确诊时已到晚期，PARP抑制剂是BRCA突变型卵巢癌的有效治疗手段。然而BRCA1/2在卵巢癌中的突变率较低，而BRCA野生型的卵巢癌对DNA损伤和细胞凋亡具有内在抗性，使PARP抑制剂的临床获益受限。传统上，PARP抑制剂被认为是通过抑制DNA修复和促进细胞凋亡，在DNA同源重组缺陷（例如BRCA1/2突变）的肿瘤中发挥合成致死效应。因此，探索PARP抑制剂其他的抗肿瘤机制，尤其是与DNA损伤不直接相关的机制，对克服BRCA野生型卵巢癌中PARP抑制剂抵抗至关重要。

铁死亡（Ferroptosis）是一种最近鉴定的铁依赖的磷脂过氧化反应介导的调节性细胞死亡（regulated cell death，RCD），其形态学改变和发生机制均不同于凋亡和自噬等。氨基酸转运体SLC7A11介导的胱氨酸转运和后续的还原性谷胱甘肽（GSH）合成，以及谷胱甘肽过氧化物酶GPX4，构成了铁死亡的核心调控系统。铁死亡被认为是固有的肿瘤抑制机制，并且在放射治疗、免疫治疗、以及某些化疗和靶向治疗中起重要作用。有研究表明，铁死亡介导的抗癌作用似乎与DNA损伤和修复无关，并且治疗抵抗的癌细胞（通常是增强DNA修复能力，抵抗细胞凋亡）对铁死亡具有显著的易感性。

2021年3月5日，湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院的王静教授课题组在Redox Biology上发表原创性研究文章“PARP inhibition promotes ferroptosis via repressing SLC7A11 and synergizes with ferroptosis inducers in BRCA-proficient ovarian cancer”，揭示PARP对铁死亡的调控机制，以及PARP抑制剂可以通过促进铁死亡发挥重要的抑癌作用。

王静教授课题组的博士生洪婷和雷光通过一系列检测手段揭示，在卵巢癌中，PARP抑制剂或者敲除PARP1可以下调铁死亡抑制基因SLC7A11的表达，从而促进脂质过氧化和铁死亡。机制探索发现，抑制PARP1导致的SLC7A11表达下调需要p53的参与。PARP抑制剂或者敲除PARP1可以激活p53，从而抑制SLC7A11的表达以及其介导的胱氨酸摄取和GSH合成，最终促进脂质过氧化和铁死亡。这些发现提示铁死亡在PARP抑制剂导致的细胞死亡中占重要地位，那么铁死亡是否也在PARP抑制剂疗效中发挥作用呢？

该课题组研究人员进一步发现，过表达SLC7A11或者铁死亡阻断剂可以明显使卵巢癌细胞对PARP抑制剂抵抗，而敲低SLC7A11则使卵巢癌细胞对PARP抑制剂敏感。有趣地是，通过上述途径抑制或增强PARP抑制剂诱导的铁死亡，均不影响DNA损伤反应。

PARP抑制剂在卵巢癌治疗中亟待解决的问题是，如何克服BRCA野生型卵巢癌对PARP抑制剂的抵抗。王教授课题组通过体外和体内试验揭示，在BRCA野生型卵巢癌中，靶向SLC7A11或者GPX4的铁死亡诱导剂均能显著增强PARP抑制剂的疗效，其中Sulfasalazine联合Olaparib在体内模型中显示了良好的安全性，并逆转了BRCA野生型卵巢癌对PARP抑制剂的抵抗。

总而言之，这一研究揭示了PARP通过调控SLC7A11和p53建立了与铁死亡之间的密切联系，PARP抑制剂可以促进铁死亡, 并且铁死亡在PARP抑制剂导致的细胞死亡和肿瘤抑制中占重要地位。更为重要的是，该研究提出了一种对BRCA野生型卵巢癌全新的治疗策略，通过靶向铁死亡途径将PARP抑制剂的适应证扩展到BRCA野生型卵巢癌。

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院的博士研究生洪婷和雷光为本论文共同第一作者，王静教授为通讯作者。

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第一作者洪婷

排版编辑：肿瘤资讯-bangwei

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【中国好声音】王静教授团队Redox Biology发表原创性研究，揭示PARPi对铁死亡的调控机制