2021年2月28日，以“越精准 跃肺凡”为主题的“2021多泽润高峰论坛”隆重召开。本次大会群星云集，国内肺癌领域顶级专家齐聚一堂，共话表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）前沿进展和热点话题。会议期间，【肿瘤资讯】特别邀请到上海交通大学附属胸科医院陆舜教授，盘点近一年来EGFR突变阳性NSCLC领域的重要进展。
上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家
享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
上海市医学会肿瘤学会主任委员
中华医学会肿瘤学会委员，肺癌专业委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国际合作课题1项；国家新药创新重大专项1项，863重大课题子课题2项；国家自然基金面上项目1项
ADAURA等多项研究改变EGFR敏感突变NSCLC辅助治疗策略
陆舜教授：在EGFR敏感突变早期NSCLC的辅助治疗上，ADAURA研究先后在ASCO、ESMO和WCLC三大国际大会上亮相，研究结果最终也发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM），足可见该研究在肺癌领域中的重要地位。
ADAURA研究纳入肿瘤完全切除的ⅠB~ⅢA期EGFR敏感突变NSCLC患者，接受奥希替尼或安慰剂辅助治疗持续3年或直至疾病复发，患者在用药前可接受辅助化疗。研究结果显示，不论是所有入组患者，还是主要研究人群，奥希替尼均显著改善了患者的无病生存期（DFS）。此外，无论患者既往是否接受过辅助化疗，奥希替尼都能够带来DFS的明显获益。
值得注意的是，在ADAURA研究中，中国学者也做出非常重要的贡献，广东省人民医院吴一龙教授为研究共同第一作者兼共同通讯作者，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士和我为NEJM刊文作者之一。由于该研究纳入了许多中国肺癌患者，因此研究结果对国内临床实践同样具有非常重要的价值。
除了ADAURA研究外，ADJUVANT、EVEN、EVIDENCE等研究同样也证实EGFR TKI辅助治疗所带来的显著的DFS获益，未来针对早期NSCLC患者，我们应该根据患者生物学行为至少分成EGFR敏感突变和野生型这两种亚型，给予不同的治疗策略，EGFR敏感突变患者应该选择EGFR TKI作为辅助治疗。目前，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中华医学会肿瘤学分会肺癌学组也正在起草相关指南，将EGFR TKI辅助治疗作为推荐。
EGFR TKI百家争鸣，创新联合治疗策略吸引目光
陆舜教授：EGFR敏感突变晚期NSCLC的治疗同样受到临床医生的广泛关注。2020年，第三代EGFR TKI阿美替尼在国内获批上市，为EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC患者提供全新的治疗选择。与此同时，比较阿美替尼和吉非替尼用于EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的Ⅲ期临床试验也达到主要研究终点，相关数据将在2021年ASCO年会上公布。
除了阿美替尼，伏美替尼也即将在国内获批（注：该药于3月3日已获批上市），用于治疗EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性NSCLC。此外，lazertinib、D-0316等其他第三代EGFR TKI也正在积极开展临床研究中，国内EGFR TKI研究呈现出百家争鸣的盛况。
EGFR TKI联合治疗同样是当前研究的热点，在2020年ESMO年会上，中山大学肿瘤防治中心张力教授报告了CTONG1706(ACTIVE)研究的结果，阿帕替尼与吉非替尼口服双靶联合用于一线治疗，能够带来明显的无进展生存期（PFS）获益，同时研究也提示，伴有TP53基因突变的患者可能是该联合治疗方案的优势人群。
除了EGFR TKI与化疗药物、抗血管生成治疗药物的联合，令人非常欣喜的是，我们也看到了一些新的创新联合治疗模式，例如EGFR/c-MET双抗amivantamab联合lazertinib，奥希替尼联合吉非替尼，这些创新联合治疗策略或将带来更好的疗效，令人非常期待。
EGFR突变晚期NSCLC的治疗选择愈加丰富，然而要想进一步延长患者的生存期，对耐药机制的探索以及耐药后治疗策略的制定同样非常重要。目前，amivantamab、抗HER3药物U3-1402、EGFR TKI联合c-MET抑制剂等克服耐药的新方案研究正在进行中，此外，免疫联合化疗加抗血管生成治疗，以及免疫联合化疗同样是非常重要的克服耐药的治疗方案。探索帕博利珠单抗联合化疗用于EGFR TKI耐药患者的Ⅲ期KEYNOTE-789研究也即将公布，我作为KEYNOTE-789研究的中国区主要负责人，我们也贡献了全球范围内单中心最多的患者数据，研究的结果同样值得期待。
EGFR突变晚期NSCLC分型而治，达可替尼获益更加全面
陆舜教授：EGFR敏感突变晚期NSCLC的治疗拉开了肺癌精准靶向治疗的序幕，带来了NSCLC基于病理分型的治疗到基于分子分型治疗的转变，让我们深刻地认识到肺癌不是单纯的一种疾病，而是非常复杂的一组疾病。随着精准治疗理念的深入人心，研究的更为深入，我们发现，单一的EGFR TKI治疗模式并不能完全满足所有EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的治疗需求，需要对人群进行细分。
作为最常见的两种突变类型，EGFR 19外显子缺失突变（19Del）和21外显子L858R突变（21 L858R）具有不同的生物学行为，众多临床试验的数据也表明，21 L858R突变人群接受EGFR TKI单药的疗效不如19Del人群，因此19Del和21 L858R人群可能需要区别对待。
在近期召开的2020年WCLC上，研究者报告了Ⅲ期ARCHER 1050研究的最新数据，分析了达可替尼在不同EGFR突变亚组人群的疗效和安全性。结果表明，不论是19Del人群还是21 L858R人群，相比吉非替尼，达可替尼能够带来更好的PFS和总生存期（OS）获益，尤其对于21 L858R人群，达可替尼带来的OS获益非常显著，相比吉非替尼，中位OS延长了9.3个月（32.5 vs 23.2个月，HR=0.655,95%CI: 0.470～0.941，单侧P=0.0102）[1]。
ARCHER 1050研究不同EGFR突变亚组更新的OS数据[1]
ARCHER 1050研究中患者接受达可替尼治疗的起始剂量为45mg，研究中不少患者进行了剂量调整，但先前的结果提示剂量调整并不影响达可替尼的疗效，本次更新的数据也再次证明了这一点。不论是19Del人群还是21 L858R人群，接受达可替尼治疗后降低剂量，并不会影响PFS和OS的获益[1]。同时令人较为惊喜的是，达可替尼剂量减少患者的中位OS更长，获益趋势更加明显。
ARCHER 1050研究不同EGFR突变亚组更新的OS数据：达可替尼减量患者 vs 吉非替尼治疗患者[1]
除了EGFR突变类型，EGFR TKI在不同地域人群的差异也是大家关注的问题。与欧美患者相比，亚洲患者EGFR突变率更高，因此临床用药应考虑亚洲人群循证数据。ARCHER 1050研究入组的亚洲患者比例达76.5%，中国患者比例占总人群的50%以上，这为达可替尼在亚洲及中国患者中应用提供了非常好的循证医学证据。
吉林省肿瘤医院程颖教授近期在Lung Cancer杂志发表了ARCHER 1050研究亚洲人群的数据。结果显示，在亚洲人群中，达可替尼相比吉非替尼延长了8.6个月的中位OS（37.7 vs 29.1个月；HR=0.759，95%CI: 0.578～0.996，单侧P=0.0457）[2]。
文章中也单独对达可替尼在中国人群的疗效和安全性进行了分析，经独立评审委员会（IRC）评估，达可替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为16.0和9.2个月（HR=0.507，P＜0.0001）；经研究者评估，两组的中位PFS分别为18.4和11.1个月（HR=0.539，P＜0.0001）。与全球数据相比，达可替尼能够为中国患者带来更长的PFS。
ACRCHER 1050研究中经IRC和研究者评估的中国人群PFS数据
在中国患者中，达可替尼组的中位OS较吉非替尼组延长了7.6个月，两组分别为32.5和24.9个月（HR=0.687，单侧P=0.0097），与整体人群和亚洲人群的OS获益趋势保持一致。
ACRCHER 1050研究中国人群OS数据
与吉非替尼相比，达可替尼一线治疗显著改善了亚洲EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的PFS和OS，达可替尼也是目前唯一一个在亚洲亚组患者中OS有获益的EGFR TKI，其或许更适合亚洲以及中国人群的一线治疗。整体而言，达可替尼为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者所带来的获益更加全面。
全新证据支持达可替尼用于脑转移患者
陆舜教授：脑转移是肺癌治疗不可避免的话题，EGFR敏感突变患者脑转移的发生率明显增加，对脑转移而言，不同EGFR TKI血脑屏障通过率不同。目前第三代EGFR TKI奥希替尼对脑转移和脑膜转移都表现出比较好的控制能力。随着达可替尼在临床得到更多的应用，我们在临床实践中发现，达可替尼对于脑转移同样具有不错的控制能力。
近期Lung Cancer杂志报道了湖南省肿瘤医院邬麟教授团队的最新研究成果，该项研究是首个评估达可替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC脑转移患者疗效的真实世界研究。研究共入组了14例脑转移患者，其中10例为无症状脑转移，4例伴有脑转移相关症状。14例患者接受达可替尼治疗后，客观缓解率（ORR）高达92.9%（13/14），疾病控制率（DCR）100%。在病灶可测量的12例患者中，ORR达到了85.7%[3]。研究结果证实了达可替尼的脑转移控制能力。
另外，在2020年WCLC上，广东省人民医院周清教授汇报了ARCHER 1050研究中对患者脑转移进展情况的评估结果。经研究者评估，达可替尼组有6例患者出现新发的脑转移病灶，而吉非替尼组为18例。对新发病灶的治疗应答分析发现，达可替尼对新发脑转移病灶的应答更好（OR=0.31，95%CI: 0.11～0.76，P=0.0156）[4]。
为了进一步探索达可替尼的脑转移疗效，我牵头开展了一项前瞻性、开放标签、多中心的Ⅱ期注册临床试验——CTONG2001 （NCT04339829），来观察达可替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC脑转移患者的疗效，前瞻性的研究结果能够为达可替尼在脑转移患者中的应用提供更多高级别的循证医学证据。目前该项研究正在开展中，期待研究结果能够早日公布。
CTONG2001研究机构及主要研究者
达可替尼援助方案调整，进一步减轻患者经济负担
陆舜教授：除了药物疗效、安全性，药物可及性、患者支付能力同样是临床治疗决策的重要考量因素。我们期待有好的药物，同时还要有好的可及性，这样才能真正惠及到每一位患者。达可替尼在国内上市之后，中华慈善总会便迅速启动了“多泽润患者援助项目”，项目启动以来，EGFR突变阳性晚期NSCLC患者得到了积极的治疗，同时患者家庭经济负担得到减轻。
2021年1月12日，中华慈善总会公布了《关于多泽润患者援助项目方案调整的通知》，针对EGFR突变阳性晚期NSCLC的创新药物“多泽润患者援助项目”迎来重大更新，首次援助“4+N（12个月）”，后续援助“4+X（直至疾病进展）”，也就是说患者自费购买4盒就可以申请援助，用药直至疾病进展，平均年治疗费用只需2万元左右，肺癌患者的治疗负担将大大降低。
1.Pluzanski A, Wu YL, Cheng Y, et al. Safety and Efficacy of First-Line Dacomitinib in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer by EGFR Mutation SUBtype in ARCHER 1050[EB/OL]. WCLC 2020, abstract P76.67.
2.Cheng Y, Mok TSK, Zhou XD, et al. Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer: results from a randomized, open-label, phase 3 trial (ARCHER 1050)[J]. Lung Cancer 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.02.025
3.Peng WY, Pu XX, Jiang ML, et al. Dacomitinib induces objective responses in metastatic brain lesions of patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: A brief report[J]. Lung Cancer, 2021, 152:66-70.
4.Zhou Q, Wu YL, Lin S, et al. Evaluation of the Development of Brain Metastases in Patients Treated with Dacomitinib or Gefitinib from ARCHER 1050 Study[EB/OL]. WCLC 2020, abstract P76.78.
PP-DAC-CHN-0475 2022-03-07
排版编辑：Grace
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