关键词：BRAF，达拉非尼，曲美替尼，ALK融合，靶向治疗，免疫治疗
1. BRAF抑制剂联合或不联合MEK抑制剂治疗BRAF突变晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性：来自真实队列的结果[1]
Efficacy and Safety of BRAF Inhibitors With or Without MEK Inhibitors in BRAF-Mutant Advanced None Small-Cell Lung Cancer: Findings From a Real-Life Cohort
作者：Elizabeth Dudnik, et al. （通讯作者：Elizabeth Dudnik）
Clinical Lung Cancer
IF=3.55
背景：目前临床上缺乏BRAF抑制剂（BRAFi）和BRAFi+MEK抑制剂（MEKi）联合治疗BRAF突变（BRAFm）非小细胞肺癌（NSCLC）的真实世界比较数据。
患者和方法：该研究收集了2009~2018年间在9家以色列中心接受治疗的58例BRAFm晚期NSCLC患者。根据突变亚型和治疗类型分为5组：A1组（V600E，BRAFi治疗；n=5）、A2组（V600E，BRAFi+MEKi治疗；n=15）、A3组（V600E，无BRAFi治疗；n=7）、B1组（非V600E，BRAFi±MEKi治疗；n=7）和B2组（非V600E，无BRAFi治疗；n=23）；1例患者同时接受BRAFi和BRAFi+MEKi。评估安全性、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
结果：这项研究纳入了真实世界中预后较差的队列，包括ECOG 2~4分，有脑转移，或既往接受过多线治疗的人群。尽管A2组后线治疗的患者比例高于A组（69% vs. 34%），但A1、A2和B1组的中位PFS分别为1.2个月、5.5个月和3.6个月（A1和A2组之间具有统计学差异，P=0.04）。此外，A2组的ORR和中位OS也都高于其他组（A1、A2、B1组ORR分别为40%、67%、33%；A1、A2和B1组接受BRAFi±MEKi治疗的患者的中位OS分别为1.7个月、9.5个月和7.1个月）。另外，在B1组中观察到两例非V600E突变类型（G469A和L597R突变）对BRAFi+MEKi有反应。安全性方面，BRAFi和BRAFi+MEKi治疗的安全谱略有不同，但观察到相似的治疗中止率。
结论：在真实世界中，BRAFi+MEKi治疗BRAF V600E突变NSCLC的疗效和安全性与前瞻性临床试验中观察到的结果相似；BRAFi+MEKi的联合治疗优于BRAFi单药治疗。未来需要进一步研究探索BRAFi+MEKi对BRAFm NSCLC患者自然病程的影响。
表1. 不同BRAF突变亚型和治疗方案的基线人群特征
a 1例BRAF V600E突变患者序贯接受单药治疗和联合治疗。
图1. BRAFm晚期NSCLC中BRAFi±MEKi治疗的反应率、PFS和OS的泳道图。每个条形代表自BRAFi±MEKi起始治疗后的生存情况。细线连接了各患者接受BRAFi±MEKi治疗后发生疾病进展的时间点。对于非V600E BRAFm，图中标注了具体的突变类型。
点评嘉宾
青岛大学附属医院肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
山东省医师协会肿瘤科医师分会副主委
山东省抗癌协会肺癌分会副主委
山东省抗癌协会化疗分会副主委
青岛市抗癌协会化疗分会主委
主持“十二五”重大新药创新项目子课题2项
主持山东省自然基金等省市课题多项
获山东省高等学校科学技术二等奖、青岛市科技进步三等奖
以第一/通讯作者发表SCI论著多篇
引用次数300余次，包括JAMA、Clinical Cancer Research等国际知名期刊
BRAF基因位于染色体7q34，编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS-RAF-MEK活化的细胞外信号调节激酶，在MAPK/ERK信号通路中起着关键作用。在肺癌中，BRAF基因突变率约为2%~4%，其中V600E突变类型最为常见，占到一半以上，即第15外显子的第1799位核苷酸上T突变为A，导致其编码的缬氨酸变为谷氨酸[2-5]。这一突变可使BRAF蛋白持续激活，提高BRAF活性，激活后的BRAF成为能够不依赖于上游RAS激酶的单体，导致ERK持续激活。
BRF113928是一项Ⅱ期临床试验，探究达拉非尼单药和达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变NSCLC的疗效和安全性[6]。基于这项试验结果，2017年达拉非尼（BRAF抑制剂，BRAFi）联合曲美替尼（MEK抑制剂，MEKi）成为首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于治疗BRAF V600E突变NSCLC的治疗方案，同时也已经在美国国立综合癌症网络（NCCN）指南被列为一线治疗的优先推荐，使得BRAF V600E成为继EGFR、ALK、ROS1之后，成为晚期NSCLC第四个可靶向基因突变，这是肺癌靶向治疗领域又一重要的里程碑。
与临床试验不同的是，在真实世界中存在更多ECOG评分较差、存在脑转移灶或非V600E突变的人群，双靶治疗在这些人群中的疗效数据非常有限。这项研究为临床实践提供了更多参考。研究结果提示真实世界中双靶治疗V600E突变的疗效优于单药治疗，这与临床试验观察到的结果非常相似，再一次肯定了双靶治疗BRAF V600E突变NSCLC的地位。
更为有趣的是，既往研究发现BRAFi单药对于非V600E疗效非常有限，尤其是与高BRAF激酶活性相关的非V600E BRAF突变亚型[7]。然而，在这项研究中，双靶治疗对于部分非V600E突变的BRAF阳性患者（主要是高激酶活性突变亚型）却能产生有一定疗效，2例非V600E突变（G469A和L597R）患者的疗效均为部分缓解（PR）。这为非V600E突变人群的治疗带来希望，未来双靶治疗在部分非V600E突变亚型中的确切疗效值得进一步探索。
从安全性上来看，无论单药治疗或联合治疗，安全谱和停药率均与既往报告相似[6]。更为重要的是，BRAFi单药和BRAFi+MEKi的治疗中止率相当。因此总体而言，双靶治疗的耐受性良好。
目前国内对于罕见驱动突变患者的治疗相比于国外发展更慢，2020年修订的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南首次对该疗法进行了Ⅲ级推荐，BRAF突变NSCLC患者仍然有很大未满足的治疗需求。可喜的是，国内正在开展一项达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变NSCLC的单臂Ⅱ期临床试验，该试验目前已完成入组。期待达拉非尼联合曲美替尼能尽早在中国获批肺癌适应证，从而可以更好的造福中国患者。
2. ALK阳性非小细胞肺癌患者中免疫疗法的治疗模式和结果[8]
Immunotherapy Treatment Patterns and Outcomes Among ALK-Positive Patients With None Small-Cell Lung Cancer
Jahanzeb M, et al (通讯作者：Jahanzeb M)
Clinical lung cancer
IF=4.117
尽管免疫检查点抑制剂（ICI）已被批准用于NSCLC患者，但在ALK阳性NSCLC中使用ICI的数据仍然有限。为了解ICI在ALK阳性NSCLC中的疗效，美国真实世界研究描述了晚期ALK阳性患者的特征并评估使用ICI的治疗效果。
这是一项回顾性观察分析，数据来源是Flatiron Health数据库中的电子健康记录（EHR）。该数据库包含了不同人口和地理位置的210万癌症患者，可用的EHR来自超过在美国的280个社区和学术癌症中心。
入组患者：2011年1月1日之后确诊的ⅢB或Ⅳ期NSCLC。
入组标准：年龄≥18岁；2011年1月1日之后至少有两次临床上确认存在ALK重排或易位；2015年1月1日之后接受1种选定的PD-1/PD-L1抑制剂。
排除标准：如果有证据表明有其他恶性肿瘤（除外非黑素瘤皮肤癌），或者诊断日期与开始治疗时间距离超过90天；从诊断为晚期NSCLC之日开始，对患者进行随访，直至死亡、失访或研究结束（2018年6月30日）。
主要研究结果是停止ICI的时间和rwPFS。停止ICI的时间定义为改用ALK TKI或化疗或增加化疗（在ICI单药治疗基础上）、死亡或末次免疫治疗与末次随访日期（定义为最后一次就诊日期或最后一次就诊日期）之间的时间间隔大于120天。rwPFS定义为从开始治疗到疾病进展或因任何原因死亡的时间，或在最后一次随访日期删失。统计数据和临床测量数据以平均值和百分比形式，中位停止ICI治疗的时间、中位rwPFS使用kaplan meier方法。并对既往先使用ALK TKI再进行ICI治疗的患者和既往未使用ALK TKI仅接受ICI治疗的患者进行了探索性分析。
结果：83例ALK阳性NSCLC患者接受ICI治疗的中位年龄为60.3岁，51.8%为男性，45.8%有吸烟史（表2）。14.5%有PD-L1阳性记录，大多数患者接受了纳武利尤单抗（61.4%），第二大亚组接受了帕博利珠单抗（33.7%）；ICI主要作为单药治疗（89.2%）。总的来说，83例患者中有16例（19.2%）接受ICI疗法作为NSCLC一线治疗，30.1%接受二线ICI治疗，20.5%接受三线，30.1%接受四线或以后治疗。50.6%（n=42）患者既往未接受ALK TKI治疗而接受ICI治疗。其中25例（60%）在ALK阳性确诊日之前就开始了ICI治疗。
中位随访时间是4.9月，中位ICI停止时间是2.17月（95%CI，1.41，3.32），6个月和12月时，仅有21.3%和10.7%的ALK阳性患者继续ICI治疗。在接受ICI治疗而未接受ALK TKI治疗的亚组患者中，停止ICI的中位时间为2.4个月（95%CI，1.41，3.49）。在ALK TKI后接受ICI治疗的亚组患者中，停止ICI的中位时间为1.9个月（95%CI，0.72，2.96）（图2）。
所有患者的中位rwPFS为2.34个月（95%CI，1.55，3.09）。6个月的rwPFS为25.9%。未接受ALK TKI而仅接受ICI治疗的患者平均rwPFS为3.9个月（95%CI，2.34，8.59），估计6个月rwPFS为37.6%。在ALK TKI后接受ICI治疗的亚组中位rwPFS为1.5个月（95%CI，1.18，2.24)，6个月rwPFS为13.7%（图3）。12例PD-L1阳性的患者中位rwPFS为3.32个月（95%CI，0.79，未达到）。
结论：ICI在ALK阳性NSCLC患者中的真实世界（rwPFS）疗效有限，无论ICI在TKI之前还是之后用药均是如此，说明ICI在该患者人群中的疗效相对缺乏，尤其是与已获批的ALK TKI相比。
表2. 83例ALK阳性患者的基线特征
图2. ALK阳性NSCLC不同治疗顺序的ICI停止时间
图3. ALK阳性NSCLC不同治疗顺序的rwPFS
点评嘉宾
华西医院国家药物试验机构/临床药理研究所主任
四川省卫健委学术带头人
四川省卫生健康首席专家
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会副主任委员
中国医药生物技术协会临床研究专委会副主任委员
中国药理学会药物临床试验专业委员会委员
中关村玖泰药物临床试验技术创新联盟细胞生物制剂临床试验专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会委员
四川省医师协会药物临床试验研究者分会会长
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会主任委员
四川省医促会肿瘤学MDT专委会主任委员
免疫治疗在晚期NSCLC的治疗中取得了革命性的进展，无论是单用ICI还是联合化疗或其他ICI都已然是目前的标准治疗。然而，因大多数ICI的随机对照试验都未纳入或只纳入少数驱动基因阳性的患者，ALK阳性NSCLC免疫治疗的疗效数据有限。且ALK领域已有多种靶向药物在中国获批，包括一代TKI克唑替尼，二代TKI有塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼等。就疗效来看，二代ALK TKI一线治疗的中位PFS均优于克唑替尼，也因为随访时间原因，二代药物的中位OS均未达到，但三个二代TKI的2年OS率相似，约在70.6%~78%之间。所以对ALK阳性患者来说，对比ICI治疗，在中国二代ALK-TKI仍是一线治疗的首选。
研究中所有人群的28%（24/83）的患者从未接受过ALK TKI治疗，且89.2%是免疫单药；42例先用免疫治疗的患者中，有16例患者将ICI作为一线治疗，其中60%（25/42）的患者是在拿到ALK阳性检测结果之前就已经开始了ICI治疗。文中作者分析上述不规范治疗的原因可能是获得NGS检测结果的周期过长（2周左右），而通过免疫组化检测PD-L1更为便捷。我们推测，PD-L1的高表达可能也会误导临床医生过早地使用免疫治疗。有研究表明，EML4-ALK酪氨酸激酶通过激活PI3K-AKT、MEK-ERK信号通路或通过调节ALK-LATS-YAP-PD-L1轴来诱导PD-L1的高表达，同时ALK激酶的活性还介导HLA蛋白的抑制。综上，ALK阳性NSCLC的PD-L1高表达不是由免疫应答引起，他们不是免疫治疗的优势人群，相比免疫，还是建议采用TKI治疗[9-11]。文中作者也提到当患者的临床症状逐渐加重可能会导致部分医生不再继续等待分子检测结果，而直接先选择免疫治疗。总之，这项真实世界研究反映出临床实践中的现实挑战，除加强社区肿瘤医生的医学教育和提升检测效率以外，临床医生还需要权衡在肿瘤突变状态未知的情况下先选择ICI治疗的获益和风险，最好能够等待检测结果，排除驱动基因阳性后才考虑使用免疫治疗[8]。
最后再回到研究设计，它是目前ALK阳性NSCLC与ICI疗效相关的最大样本量的真实世界研究，增加了ALK阳性NSCLC患者接受ICI治疗疗效不佳的临床证据。尽管这项研究存在一些不足之处，比如可能存在东西方人种差异，免疫治疗线数的预后分层分析因样本量少而未能实施，AE数据未能获取等等，但对于临床实践仍提供了非常重要且有价值的信息。
3. 基因间区-ALK融合和共存ALK融合在肺腺癌患者中的分布和治疗结局[12]
Distribution and therapeutic outcomes of intergenic sequence-ALK fusion and coexisting ALK fusions in lung adenocarcinoma patients.
Cai C., et al.（通讯作者：Huang M.）
Lung cancer
IF= 4.599
ALK重排NSCLC患者可通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得生存获益。DNA测序的广泛应用显示，除了单独EML4-ALK融合之外，还出现了多种重排模式。
本研究回顾性分析了ALK重排NSCLC患者的ALK重排分布和共存以及治疗结局。研究者在华西医院筛选ALK阳性NSCLC患者。对预处理样品进行NGS。收集临床特征和治疗结局以进行回顾性分析。
研究发现在89例有22种ALK重排的患者中，15例（16.85%）患者携带ALK基因间区融合。18例（20.22%）患者携带非EML4-ALK融合。16例（17.98%）患者携带重排并存。相比于携带一种融合的患者，携带至少两种融合的患者基因间区-ALK和非EML4-ALK融合的发生率更高（基因间区-ALK为62.5% vs. 6.85%，非EML4-ALK为62.5% vs. 10.96%）。40例ALK重排NSCLC患者接受一线药物克唑替尼治疗。排除了3例失访患者后，中位PFS为9.7个月。至少携带两种融合的7例患者的中位PFS为11.9个月，而携带单独融合患者的中位PFS为9.0个月（P=0.336）。携带与未携带基因间区-ALK融合患者之间的中位PFS无显著差异（12.0个月 vs. 9.6个月，P=0.989）。携带单独EML4-ALK融合患者的中位PFS为9.0个月，而携带其他ALK突变患者的中位PFS为13.0个月（P=0.890）。携带单独基因间区-ALK融合患者的PFS分别达到2.9个月、27个月和28.9个月。
综上，本研究报告了ALK重排NSCLC中基因间区-ALK以及共存融合的分布。基因间区-ALK和非EML4-ALK易与其他融合并存。基因间区-ALK或共存融合对克唑替尼的治疗获益均无显著影响。PMID: 33444901
4. ALK重排肺鳞状细胞癌[13]
ALK-rearranged squamous cell carcinoma of the lung.
Meng Q., et al.（通讯作者：Liu Z.）
Thoracic cancer
IF=2.524
ALK重排在鳞状细胞癌（SCC）中非常罕见。本研究报告了8例确诊为携带ALK重排肺SCC的患者。
研究者收集了2012年1月至2018年12月期间北京胸科医院的原发性NSCLC样本用于Ventana（D5F3）免疫组化检测。在148例确诊为ALK重排NSCLC患者中，仅8例为SCC。通过电子病例（EPR）收集了患者信息。
结果发现，8例SCC病例通过免疫组化（IHC）确诊。2例患者接受了克唑替尼作为二线治疗。其中1例患者的疾病稳定（SD），PFS为6个月。另1例患者发生了疾病进展（PD），但PFS仅为1个月。副作用可耐受。这项研究通过文献检索，确定了31例发生ALK重排的SCC患者（包括本研究中的8例患者）。这些融合基因通常见于较年轻年龄组（平均年龄：55.6岁）和不吸烟者（18/31，58.1%）。总共有20例病例接受ALK抑制剂作为一线或二线治疗，其中11例患者部分缓解（PR）、4例SD和5例出现PD。DCR和ORR分别为75.0%（15/20）和55.0%（11/20）。中位治疗持续时间为6.4±4.4个月。
综上，ALK重排SCC患者可以从ALK抑制剂治疗中获得临床获益，尤其是不吸烟以及已通过IHC+/FISH+确诊的患者。PMID：33565277
5. PD-L1通过抑制PTP1B正向调节MET磷酸化[14]
PD-L1 positively regulates MET phosphorylation through inhibiting PTP1B.
Lu S., et al.（通讯作者：Hu H.）
Cancer science
IF=4.751
越来越多的证据支持肿瘤内在作用参与了PD-L1介导的癌症进展。然而，PD-L1肿瘤内在功能的机制尚不完全明确。
在这项研究中，研究者发现在肺癌和黑色素瘤细胞系中，PD-L1表达与MET磷酸化之间存在正相关。PD-L1抑制导致MET磷酸化降低，而IFN-γ诱导的PD-L1表达则导致PD-L1依赖性的MET磷酸化增加（体外和体内）。结果表明，PD-L1可以正向调节MET的磷酸化。此外，研究者确定PTP1B作为介质，有助于PD-L1对MET磷酸化的调节过程。与PD-L1诱导的MET磷酸化一致，抑制PD-L1可导致已知的MET下游激酶ERK的磷酸化降低，并抑制细胞增殖。
总体而言，这项研究首次证明作为PD-L1下游的MET通路有助于其肿瘤内在作用，这为PD-L1的肿瘤内在功能提供了新颖的机理解释，并为癌症治疗中联用免疫疗法与MET靶向疗法提供了理论依据。PMID: 33583114
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MCC号ZYK2103615有效期2022-03-05，资料过期，视同作废。
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