Ⅰb期肝癌分期较早，预后相对较好。但临床上早期肝癌患者术后短期复发转移的病例并不少见。术后高复发转移危险因素应该尽早识别，早期干预。本次为大家带来一例Ⅰb期手术治疗患者，由于病理提示高复发转移风险，通过早期干预，全程管理，有效控制了病情进展。
郑州大学第一附属医院肝胆外科主治医师
中国研究型医院学会布-加综合征及肝脏血管病专业委员会委员兼副秘书长
河南省医学会微创外科学分会青年委员
河南医学会普外科学分会青年委员会委员
河南省医师协会脾脏与门静脉高压外科专业委员会青年委员会副主任委员兼秘书
河南省医师协会脾脏与门静脉高压外科专业委员会秘书
河南省抗癌协会肿瘤样本整合研究专业委员会委员
主要从事布-加综合征、门静脉高压症等肝胆胰脾外科疾病的基础与临床研究工作。参与省级科研项目1项、厅级科研项目2项。发表论文10余篇。
基本信息及入院情况
患者男性，59岁。2020年5月13日主因“腹胀伴纳差1周余”入院。患者1周余前无明显诱因出现腹胀，伴纳差、恶心，无发热，无腹痛。至当地医院就诊，查CT提示“肝脏占位”。为进一步诊治，收入我院。既往发现“乙肝”40余年，未规律治疗。
入院化验：ALT 32 U/L，AST 68 U/↑，白蛋白 38.4 g/L，总胆红素23μmol/L，直接胆红素11μmol/↑，HbsAg（+）， HBV DNA：1.96×106 IU/ml，肿瘤标记物 AFP＞121000ng/ml。
超声：肝脏占位（102mm×93mm），脾大。增强CT示双肺炎症、肺气肿、肺大疱；肝右叶占位，考虑肝细胞癌；肝硬化、脾大、门脉高压（图1）。
入院诊断：1. 肝细胞癌（CNLC Ⅰb期）；2. 慢性乙型肝炎；3. 肝硬化。
图1. 胸腹部强化CT（2020年5月14日）示肝右叶占位
初始可切除——手术治疗
术前诊断Ⅰb期肝癌。于2020年5月19日行肝癌切除术。术中可见肝脏呈小结节样肝硬化改变，肝右后叶直径约11.0 cm瘤体。术中阻断肝门2次，出血约150ml。术后给予保肝、制酸、抗感染、白蛋白等药物支持治疗。于2020年5月21日行开腹止血术，术后恢复顺利。术后病理：（肝右叶）肝细胞癌，大小11cm×11cm×8.8cm，粗梁型，Edmondson分级Ⅲ级，无肉眼癌栓，MVI为M1，Ki-67 50%。
病理提示高危因素，术后给予索拉非尼全身治疗
病理提示Edmondson分级Ⅲ级、MVI为M1，故术后给予索拉非尼400mg BID口服抗肿瘤治疗，同时加用恩替卡韦抗病毒治疗。密切随诊。2020年7月1日首次复查AFP＞1000ng/ml；HBV DNA ：5.45×104 IU/ml。腹部核磁示胰腺体尾部前方淋巴结显影（约10mm），强化欠均匀，转移（图2）？继续原方案治疗。
图2. 腹部强化核磁（2020年7月3日）示胰腺体尾部前方淋巴结显影
2020年8月3日再次复查AFP 降至304.1 ng/ml；HBV DNA：2.78×103 IU/ml。腹部核磁示胰腺体尾部前方淋巴结，转移？较前稍缩小（图3）。病情稳定继续原方案治疗。
图3. 腹部强化核磁（2020年8月3日）示胰腺体尾部前方淋巴结显影
2020年9月7日复查AFP略升高，为410.70ng/ml；HBV DNA：2.75×104 IU/ml。腹部核磁提示胰腺体尾部前方淋巴结，转移？较前变化不显著（图4）。胸部CT可见双肺多发结节（图5）。PET-CT示肝左内叶局部代谢较活跃灶，考虑转移可能性大；左肺及右肺中叶多发高密度小结节部分代谢较活跃，不除外转移，建议密切随诊。患者MRI、超声造影未见肝脏新发肿瘤，但PET-CT提示肝左内叶局部代谢较活跃灶，拟行经导管动脉栓塞化疗（TACE），患者家属拒绝。CT引导下左肺结节射频消融术，继续口服恩替卡韦、索拉非尼治疗。
图4. 腹部强化核磁（2020年9月8日）示胰腺体尾部前方淋巴结
图5. 胸部强化CT（2020年9月8日）显示双肺结节
确认病情进展——及时更换瑞戈非尼
2020年10月25日复查AFP升高至1548.0ng/ml；HBV DNA：3.17×103 IU/ml。胸部CT提示双肺多发结节，较前增多增大（图6）。腹部核磁提示胰腺体尾部前方淋巴结；约L3异常信号，转移？（图7）。
图6. 胸部强化CT（2020年10月26日）显示双肺结节较前增多增大
图7. 腹部强化核磁（2020年10月27日）示胰腺体尾部前方淋巴结
患者AFP较前显著增高、肺部结节进展，给予更换瑞戈非尼行靶向治疗。换药后1个月（2020年11月30日）复查AFP明显下降至685.0ng/ml；HBV DNA：1.88×104 IU/ml。2021年1月11日复查AFP已降至31.0ng/ml；HBV DNA：1.47×105 IU/ml。CT示左肺上叶占位，较前减小；双肺多发结节，较前变化不大；肝实质未见异常强化病灶（图8）。随访至今AFP显著下降（图9），肿瘤未再进展。
图8. 强化CT（2021年1月11日）显示左肺上叶占位减小，肝实质未见异常病灶
图9. AFP变化曲线
郑州大学第一附属医院肝胆胰外科副教授、副主任医师
美国哈佛大学医学院附属麻省总医院肿瘤外科公派访问学者
中国研究型医院学会布-加综合征及肝脏血管病专业委员会常务委员兼秘书长
中国医师协会胆道外科专业委员会青年委员
河南省医师协会脾脏与门静脉高压症外科专业委员会常务委员兼青年委员会主任委员
河南省抗癌协会肿瘤样本整合委员会副主任委员
河南省抗癌协会肿瘤消融专业委员会常务委员
河南省抗癌协会肝癌专业委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤筛查与早诊早治委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤防治科普委员会委员
河南省器官移植专业委员会秘书
《中华实验外科杂志》特约审稿专家
2014年于上海交通大学附属仁济医院和瑞金医院学习肝移植、肝胆胰外科肿瘤精准切除及微创外科技术，2016、2017年由国家公派至美国哈佛大学医学院麻省总医院肿瘤外科，研修肝胆胰外科疾病的各类微创手术及综合治疗。
从事外科工作近二十年，熟练掌握肝胆胰脾外科各类良、恶性疾病的治疗规范，擅长腹腔镜、射频及微波等各类微创技术治疗肝细胞癌、肝内胆管细胞癌、胆囊癌、各类梗阻性黄疸如胆管癌、胰腺癌及十二指肠乳头癌等、肝血管瘤、肝腺瘤、肝囊肿、胆囊结石、胆管结石、先天性胆总管囊肿、胰头及胰体尾肿瘤、胰岛素瘤、脾囊肿、脾脏肿瘤等腹部肿瘤等，熟练掌握腹腔镜、胆道镜两镜联合治疗各类复杂胆囊结石及肝内外胆管结石、急性重症胰腺炎的规范及个体化治疗、肝硬化致门静脉高压并上消化道出血的各类分流及断流术等。
主持河南省教育厅自然科学研究项目1项，参与国家自然科学基金2项、省级科研项目6项，在国内外核心期刊发表论文30余篇，获河南省科技进步二等奖1项、厅级成果1项。
本例合并乙肝的肝癌患者，初诊时肝右叶单发病灶，临床分期Ⅰb期，根据《原发性肝癌诊疗规范》首选手术治疗。术后病理提示该患者预后不良。Edmondson分级Ⅲ级意味着癌细胞分化较差，核/质比高，核异质明显，核分裂多见。微血管侵犯（microvascular invasion，MVI），也称微血管癌栓，主要指在显微镜下于内皮细胞衬覆的血管腔内见到的癌细胞巢团。MVI多见于癌旁肝组织内的门静脉小分支，这与门静脉血流动力学紊乱，成为肝癌主要的出瘤血管有关。MVI是肝癌术后复发风险的重要预测指标，与复发风险增加和远期生存率降低密切相关，也是临床肝癌术后抗复发治疗的重要病理学指征[1]。为降低复发转移风险，患者术后加用索拉非尼，同时抗病毒治疗。正如病理高危因素提示，术后4个月患者即出现肺转移，给予了局部处理，但AFP仍持续增高，影像学进一步支持肺转移增多增大，腹腔淋巴结不除外转移，根据实体瘤（RECIST）[2]的评估标准，患者疗效评价为疾病进展（PD）。
索拉非尼治疗耐药后，临床上一度无标准治疗方案可用，直至2017年RESORCE研究成功打破了肝癌二线治疗无标准的十年沉寂。这项国际、多中心、随机、双盲、Ⅲ期研究表明，能够耐受索拉非尼治疗且治疗后进展、肝功能Child-Pugh A级肝癌患者，瑞戈非尼较对照组延长中位总生存期（OS）2.8个月，死亡风险显著降低37%[3]。中国贡献的156例患者（包括大陆及台湾地区），亚组分析数据与总体数据一致。相较于其他肝癌二线药物研究，瑞戈非尼死亡风险降低更为显著[4]。2017年瑞戈非尼获批晚期肝癌二线治疗适应证，得到NCCN指南[5]、CSCO指南[6]Ⅰ类推荐。后续探索性分析显示，索拉非尼（N）-瑞戈非尼（S）序贯治疗患者中位OS可达26个月[7]，N-S模式也得到更多临床医生和患者的认可。
本例患者确认疾病进展后及时更换瑞戈非尼，换药后AFP明显下降并始终控制平稳，影像学评估也显示肝脏没有出现新发病灶，肺部转移病灶控制稳定。治疗有效并且没有发生严重不良反应，患者整体耐受良好，延长了生存。目前新的靶向药物、免疫检查点抑制剂，抗血管生成药物在肝癌均有所突破。在不降低患者生活质量的前提下延长患者生存，患者就有机会接受更多后续药物的治疗，进一步延长总生存。肝癌全程管理不断完善，肝癌患者的生存期和预后会有更大提高。
[1] 原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015）
[2] Eisenhauer E A, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1)[J]. Eur J Cancer, 2009,45:228–47.
[3] Bruix J, Qin S K, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet, 2017,389(10064):56-66.
[4] Llovet J M, Montal R, Sia D,et al. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Clin Oncol 2018,15(10):599-616.
[5] NCCN肝胆肿瘤指南（2020.V3）
[6] 中国临床肿瘤学会.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2019）.
[7] Finn R S, Merle P, Granito A, et al. Outcomes of sequential treatment with sorafenib followed by regorafenib for HCC: Additional analyses from the phase III RESORCE trial. J Hepatol 2018, 69(2):353-358.
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