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【2021 ASCO-GI】林榕波教授点评POLO研究：奥拉帕利维持治疗胚系BRCA突变转移性胰腺癌的最终OS结果

2021年02月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃肠道肿瘤领域世界顶级学术盛会——2021美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）虚拟会议于当地时间1月15～17日如期举行，期间多项重磅消化道肿瘤研究在会议中亮相。为更好地传递最新进展，福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读系列文章，由福建省肿瘤医院的林榕波教授就ASCO-GI会议中公布的重要研究进行深度点评与解析。本次与大家分享的是肝胆胰肿瘤领域的一项Rapid Abstract——POLO研究，其最终总生存（OS）结果显示，胚系BRCA突变晚期胰腺癌奥拉帕利维持治疗OS与安慰剂组未达统计学差异。

赵珅

医学博士

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

研究介绍

背景

POLO研究是第一项评估在BRCA胚系突变晚期胰腺癌一线含铂方案化疗稳定后，PARP抑制剂奥拉帕利作为维持治疗有效性的随机双盲Ⅲ期临床研究。POLO研究证实无进展生存（PFS）在奥拉帕利维持组明显较安慰剂组延长，中位PFS分别为7.4个月vs 3.8个月（HR=0.53，95%CI 0.35～0.82，P=0.004）。本次会议报道了OS数据的最终结果。

方法

POLO研究是对于既往以铂类为基础的一线化疗≥16周达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），且伴有致病性BRCA胚系突变的晚期胰腺癌患者，按3∶2随机分为奥拉帕利组（300mg，bid）或安慰剂组。主要研究终点是PFS，次要的终点是OS、至二次进展时间（PFS2）、至首次后续治疗或死亡时间（TFST）、至二次后续治疗或死亡时间（TSST）、至研究治疗终止或死亡时间（TDT），安全性和耐受性（图1）。

图1. POLO研究试验设计

结果

分别有92例和62例随机分至奥拉帕利组和安慰剂组。最终的OS结果显示，两组的中位OS相似，分别为19.0个月和19.2个月，两组OS无显著统计学差异（HR=0.83，95%CI 0.56～1.22，P=0.3487）。奥拉帕利组3年的生存率为33.9%，安慰剂组仅为17.8%（图2）。

图2. POLO研究的最终OS结果

亚组分析发现，无论男女、种族、ECOG评分、既往化疗方案、有无胆道支架、一线治疗开始时间、一线治疗中最佳肿瘤退缩程度、有无可评估病灶、BRAC1或BRCA2突变、年龄是否大于65岁均与OS无关（图3）。

图3. POLO研究中亚组分析结果

TFST在奥拉帕利组为9.0个月，较安慰剂组延长3.6个月（HR=0.44，95%CI 0.30～0.66，P＜0.0001），PFS2在奥拉帕利组为16.9个月，安慰剂组为9.3个月，但两组无统计学差异（HR=0.66，95%CI 0.43～1.02）（图4）。

图4. POLO研究中次要终点TFST和PFS2

至数据截止时，奥拉帕利组和安慰剂组分别有78.5%（25/34）和41.2%（7/17）的患者存活。奥拉帕利组14.7%（5/34）的患者达到CR。接受二线及以上治疗的患者在奥拉帕利组和安慰剂组分别为35.3%和64.7%。

奥拉帕利组和安慰剂组任何级别不良反应的发生率分别为98.9%和91.8%，≥3级不良反应分别为48.9%和24.6%。两组分别有8.9%和1.6%的患者因不良反应停药。

结论

奥拉帕利组和安慰剂组 OS虽无统计学差异（HR=0.83，P=0.3487），但之前公布的PFS和多项次要终点显示出奥拉帕利作为维持治疗在胚系BRCA突变晚期胰腺癌患者中的临床获益。且奥拉帕利整体耐受性良好，与在其他癌种中的安全性基本相似。

林榕波

主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

专家点评

POLO研究是胰腺癌第一项真正意义上靶向治疗阳性结果的Ⅲ期研究。针对胚系BRCA突变的转移性胰腺癌患者，奥拉帕利维持治疗对比安慰剂显著延长了PFS。此次报道的次要研究终点中位OS的最终结果，奥拉帕利组为19个月，安慰剂组为19.2个月，没有达到统计学阳性，这可能与后续治疗的影响以及POWER不足以检测OS的差异有关。但是整个Kaplan-Meier曲线的HR在偏向于奥拉帕利，为0.83。而且存活超过2年患者的生存期，奥拉帕利较安慰剂来得更长，36个月的生存率也更高（34% vs 18%）。至数据截止时，奥拉帕利组与安慰剂组正在接受治疗的患者分别为14% vs 3%。指标TFST（至第一次后续治疗时间）也相当有趣，后续治疗的开始代表了疾病的复发，而且化疗的相关毒性以及对生活质量的影响使这个指标也很有意义。奥拉帕利对比安慰剂的TFST为9个月vs 5.4个月, HR为0.44。超过20%的奥拉帕利组患者3年尚未开始后续治疗，而安慰剂组这一数据仅为3.6%。PFS2（至第二次进展时间）奥拉帕利组为16.9个月，而安慰剂组为9.3个月，HR为0.66。这说明奥拉帕利在第一次进展之后还能给患者带来益处。

总而言之，尽管OS并未显示奥拉帕利和安慰剂之间的统计学差异，但是从PFS和其他多个次要终点都支持奥拉帕利在胚系BRCA突变的转移性胰腺癌患者中维持的使用。但是否可以拓展到其他同源重组（HR）通路突变，甚至其他DDR基因突变？是否可以扩展到体突变？这些问题都值得我们思考。

参考文献

Talia Golan, Pascal Hammel, Michele Reni, et al. Overall survival from the phase 3 POLO trial: Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer.2021 ASCO-GI. abs 378.

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Jelly