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NSCLC的精准医疗：当前应用与未来方向（上）

2021年02月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

生物标志物和靶向治疗的进步已经改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床管理策略。对于驱动基因阳性的NSCLC，目前已有针对EGFR、ALK、ROS1、BRAF、TRK、RET和MET的高效靶向治疗选择，生物标志物的重要性也日益增长。本文将总结晚期NSCLC的精准医疗现状，并着重关注预测性生物标志物及其未来发展趋势。

概述

全球范围内，每年预计有170万人死于肺癌。肺癌中，约85%为NSCLC，包括肺腺癌和肺鳞癌。EGFR敏感突变（19del和21L858R）检测和EGFR-TKI的临床疗效，为驱动基因阳性NSCLC的精准治疗奠定了基础，随后其他靶点也得到发展。目前，我们认为肺癌在分子水平上是一种异质性疾病，这种分类有助于我们对肺癌潜在的生物学和临床行为，以及治疗决策有全面的了解。对于每个初诊的晚期NSCLC标本，都建议进行预测性生物标志物检测。

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图1. 对于初诊的晚期NSCLC患者，建议进行上述预测性生物标志物检测

检测方法可能会因地域而异，具体取决于药物和所需的相关检测的可及性，但是，对于所有非鳞癌，建议进行EGFR敏感突变、ALK融合、ROS1融合、BRAF V600E、NTRK融合，RET融合、MET 14外显子跳跃突变，以及PD-L1免疫组化（IHC）的检测。此外，EGFR 20外显子插入、ERBB2突变、NRG1融合、KRAS G12C和肿瘤突变负荷（TMB）是不断发展的靶点/生物标志物，如果可能，也应包含在检测的Panel中。目前，对于鳞癌，仅需要PD-L1 IHC检测，但检测和治疗格局也在不断发展。大多数情况下，生物标志物检测可从肿瘤组织或细胞学样本中获得，但在某些情况下，例如当组织不可及或者用于评估耐药性/复发性疾病时，外周血的血液活检至少可作为一个可行的选择。

总之，新兴靶点的发现、伴随越来越精准的检测和快速开发相匹配的靶向治疗，共同构成了改善晚期NSCLC患者预后的机遇和挑战。

在正确的组织学诊断与全面的分子检测之间求取平衡

尽管随着时间推移，预测性生物标志物的数量已大大增加，但肿瘤标本数量基本保持不变。小组织样本，例如细针穿刺活检（FNA）、支气管镜活检或细胞学标本（多达40%的晚期NSCLC是通过细胞学标本诊断的）通常是不可进行手术切除的晚期疾病患者可获取的唯一标本。通常，初步诊断和所有生物标志物检测都在诊断时收集的样本中进行。因此，病理科医生需要对病变进行充分的分类，同时保留组织以进行分子检测。大多数情况下，病理科医生需要在诊断的每个阶段保存组织，以进行重要的预测性分子分析。识别相应的组织学亚型不仅具有学术价值，还有临床必要性，因为这会影响患者预后、分子检测和后续基于组织学亚型的相应治疗。尤其是肺鳞癌的误诊可能会限制进一步的分子分析，并导致潜在的后果。当前世界卫生组织（WHO）对于仅凭形态学无法明确区分亚型的NSCLC病例的分类标准是，建议由IHC判断正确的组织学亚型。黏蛋白染色阳性（PAS）以及若PAS阴性，则甲状腺转录因子-1（TTF-1）提示可能诊断肺腺癌，而在肿瘤细胞核中p40阳性率超过50%提示可能诊断肺鳞癌。如果无法区分，应对非特指型（NOS）NSCLC进行分子检测。

IHC作为预筛查手段的作用

IHC不仅成为了初步诊断的关键技术，而且现在也成为了评估预测性生物标志物的可靠工具。与任何基于DNA或RNA的检测方法相比，IHC检测更快、更便宜，并且组织消耗更少。EGFR方面，由于可靶向的EGFR突变并不影响细胞表面EGFR表达的程度，因此IHC评估EGFR表达并没有预测性生物标志物的作用，仍然需要对EGFR基因，至少对最重要的18~21外显子进行基因分型。ALK融合方面，早期试验使用FISH分离探针评估ALK融合。但是，ALK蛋白表达与ALK基因重排之间的良好相关性允许将ALK IHC用作验证FISH检测的预筛选工具，甚至用作筛选ALK-TKI治疗患者的主要检测方法。与ALK检测类似，FISH是检测肺腺癌中ROS1重排的标准检测。IHC可以高灵敏度但低特异性来检测具有潜在ROS1融合的肿瘤，因此其实用性仍然有限。仍然需要ROS1 FISH或其他基于测序的验证性检测。

对于BRAF突变，目前不建议在单独的单基因测序中分析BRAF突变。但是，如果使用基因组测序，则应包括BRAF突变。BRAF V600E突变约占NSCLC中BRAF突变的60%，BRAF V600E IHC是目前筛查BRAF V600E突变最快的检测方法。然而，BRAF V600E IHC在肺癌中的研究结果有时不一致，并且该检测在NSCLC中的敏感性和特异性仍不确定。因此，建议除了IHC之外，至少使用一种方法来检测BRAF 11~15外显子。

由于NTRK抑制剂已获批用于NTRK融合患者的治疗，因此NTRK融合检测变的越来越重要。研究表明，泛TRK IHC可检测包含NTRK1、NTRK2和NTRK3融合的所有3种TRK蛋白（TRKA、TRKB、TRKC），可用于快速检测携带NTRK融合的实体瘤。但是，迄今为止，IHC仅用于测序方法的预筛查手段或验证性手段。在没有基因融合的情况下，IHC检测为TRK表达阳性的肿瘤不能很好的响应TRK-TKI。

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图2. 使用IHC和FISH筛选非鳞和鳞状晚期NSCLC的流程

此外，鉴于最近批准了针对MET 14外显子跳跃突变和RET融合的靶向疗法，目前正在优化针对这些变异的筛选流程，并将在下篇进行讨论。

总结

晚期NSCLC的管理已成为精准医疗的范例。在过去的十年中，临床分类变得更加复杂，并且已经从基于组织学的方法转变为涉及跨学科方法的生物标志物驱动的过程。分子分析已成为提供更精确的诊断、预后和治疗的强大工具。随着所需检测数量的增加，保存组织用于分子分析已成为日常实践中的主要挑战。病理学家和肿瘤学家应熟悉所需的检测，以及各检测的要求。下篇，我们还将聚焦NSCLC的液体活检及其潜在挑战、MET 14外显子跳跃突变和RET融合等NSCLC新兴生物标志物和可行的靶向治疗，敬请期待！

参考文献

1.Yang SR, Schultheis AM, Yu H, Mandelker D, Ladanyi M, Büttner R. Precision medicine in non-small cell lung cancer: Current applications and future directions. Semin Cancer Biol. 2020 Jul 27:S1044-579X(20)30164-4.

仅供医疗专业人士参考

审批编号：CN-72920

有效期至：2021-5-4

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Shelley