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【2021 ASCO-GI】林榕波教授点评NRG-GI002研究：帕博利珠单抗加入LARC的TNT治疗，与对照组在NAR评分上无显著差异

2021年02月07日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃肠道肿瘤领域世界顶级学术盛会——2021美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）虚拟会议于当地时间1月15～17日如期举行，期间多项重磅消化道肿瘤研究在会议中亮相。为更好地传递最新进展，福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读系列文章，由福建省肿瘤医院的林榕波教授就ASCO-GI会议中公布的重要研究进行深度点评与解析。本次与大家分享的是肠癌领域的一项口头摘要（AB8）——NRG-GI002研究中帕博利珠单抗组（EA组）的更新结果。

对于局部进展期直肠癌（Locally advanced rectal cancer, LARC）在全程新辅助治疗（TNT）基础上加入免疫治疗，安全性有保证，但不能改善新辅助直肠癌评分（NAR评分），生存指标评估结果仍需进一步等待。

赵珅

医学博士

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

研究背景

NRG-GI002是基于一个Ⅱ期临床研究平台开展的研究，在LARC TNT治疗中增加帕博利珠单抗实验组（EA组）并评估其疗效性及安全性。EA组不是为了用于比较，而是为了在具有相关生物标志物的同质性高危患者中，能更好的验证各种增敏剂或假说。本文报告了该组主要研究终点和次要研究终点结果。

研究方法

II/III期LARC患者[有以下1种或多种情况：远端（cT_3-4，距肛缘≤5cm，任意N）；体积大（任何cT4或肿瘤位于直肠系膜筋膜3mm内）；转移风险高（cN₂）；或不宜保留括约肌手术（SSS）]，随机分为新辅助FOLFOX*4个月→化放疗（50.4Gy，卡培他滨+/-帕博利珠单抗200mg IV Q3 wks*6次）→最后一次放疗后的8~12周手术。

主要研究终点为EA组NAR评分较对照组，呈现出3%~4% OS的绝对改善。次要研究终点为总生存（OS）、无病生存（DFS）、毒性、病理完全缓解（pCR）、临床完全缓解（cCR）、完成治疗情况、手术切缘阴性、保留括约肌手术（SSS）的对比，以及对治疗反应和远期治疗失败的分子和影像学预测因素的探索性评估。双终点的比较采用费希尔精确检验，p值为双侧。

研究结果

2018年8月~2019年5月，研究共纳入基线特征相对平衡的185例患者，随机分为对照组（n=95）或帕博利珠单抗组（n= 90）。137例患者可进行NAR评估（对照组，n=68；帕博利珠单抗组，n=69）。

表1. 患者基线特征

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对照组和帕博利珠单抗组的平均NAR分别为14.08 vs 11.53 （p=0.26），详细分布见图1。pCR分别为29.4% vs 31.9% （p=0.75），cCR分别为13.6% vs 13.9%（p=0.95），SSS分别为71.0% vs 59.4%（p=0.15）。

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图1. NAR分布

副作用与放化疗和帕博利珠单抗的安全性一致。EA组在CRT治疗期间和治疗后的3/4级AEs略有增加（48.2% vs 37.3%）。FOLFOX治疗期间有2例死亡:对照组1例，死于败血症；EA组1例，死于肺炎。放疗（分割、剂量、增强剂量或增强分割），FOLFOX或卡培他滨剂量无统计学差异。

研究结论

帕博利珠单抗与放化疗联合进行TNT治疗安全，无意外短期毒性，但未能改善NAR评分。其他终点（包括PFS和OS）尚未到达，组织和血液中的T细胞和髓系细胞群的相关分析以及细胞因子分析正在进行中。

专家点评

林榕波

主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

免疫治疗在恶黑等其他瘤种的成功总是给肠癌专家很多的遐想，但是目前除了在dMMR/MSI-H的患者中证实它确切疗效外，在MMR/MSI-L/MSS的患者中的研究总是让人失望。但肠癌专家们仍锲而不舍。NRG-GI1002研究是探索在局部晚期直肠癌的TNT治疗模式中，加入免疫治疗的尝试。放射治疗可以导致免疫原性细胞死亡，肿瘤抗原释放，T细胞增加和免疫激活，分泌更多的干扰素γ使肿瘤细胞和免疫细胞上PD-L1的表达增加。这个诱人的理论使大家对在放化疗中加入免疫治疗有很高的期待，从入组速度就可以看出。但是最终的研究结果令人失望，对照组和帕博利珠单抗组在NAR评分上没有显著性差异。次要研究终点病理完全缓解率，临床完全缓解率、R0切除率以及保留括约肌手术率也均无显著性差异。这些结果让我们沉思，免疫治疗在pMMR/MSS的患者真没有地位？为什么在Niche研究（Nat Med， 2020）中，15例pMMR/MSS的结直肠癌患者可以4例出现明显病理学反应？是因为与伊匹木单抗联合？与其他靶向或免疫的联合是否可以给pMMR/MSS的患者带来希望？

参考文献

Osama E. Rahma,Greg Yothers, Theodore S. Hong, et al.NRG-GI002: A phase II clinical trial platform using total neoadjuvant therapy (TNT) in locally advanced rectal cancer (LARC)—Pembrolizumab experimental arm (EA) primary results. 2021 ASCO GI , abs 8.

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责任编辑：肿瘤资讯-Yoly
排版编辑：肿瘤资讯-Yoly