胃肠道肿瘤领域世界顶级学术盛会——2021美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）虚拟会议于当地时间1月15~17日如期举行。会议期间，JACCRO GC-07研究以口头报告形式进一步报道了确认的3年无复发生存（RFS）和总生存（OS）数据，研究结果进一步推荐S-1/多西他赛作为D2胃癌根治术后病理分期为Ⅲ期的胃癌患者的辅助化疗方案。
【肿瘤资讯】有幸邀请到四川大学华西医院的李志平教授和赵娅琴医生针对该研究进行深度点评。
研究背景
S-1单药化疗在亚洲地区已成为可根治性切除病理Ⅱ/Ⅲ期胃癌术后的标准化疗方案。但其在Ⅲ期胃癌中的治疗效果仍然不令人满意，S-1 联合多西他赛，作为一种改良的方案，引起了人们的注意。然而对两种治疗方案在Ⅲ期胃癌中疗效差异的比较并无高级别依据。JACCRO GC-07研究是一项随机对照研究，旨在接受了D2胃癌根治术后，病理分期为Ⅲ期的胃癌患者中探索术后S-1/多西他赛对比单纯S-1治疗的疗效和安全性。二次中期分析结果显示，S-1/多西他赛对比单纯S-1治疗可以显著改善RFS。
研究方法
入组标准
年龄20到80岁；经组织学证实为ⅢA、ⅢB、ⅢC期胃癌；R0切除伴D2淋巴结清扫术；腹膜冲洗细胞学检查阴性；除行胃切除术外没有接受过其他抗肿瘤治疗；ECOG评分0~1分；胃切除术后42天内开始化疗；入组前14天内经实验室检查，主要器官功能需符合以下标准：血红蛋白>9.0g/dl，白细胞4000-12000/mm3，中性分叶核粒细胞绝对值>1500/mm3，血小板>100000/mm3，肌酐<1.2mg/dl，肌酐清除率>50ml/min，总胆红素<1.5 X UNL，AST<100IU/L，ALT<100IU/L；签署知情同意书。
研究方案
符合研究标准的患者随机分成2组，如图1所示：①S-1/多西他赛组：S-1 80~120mg，d1~14连用，停用7天；后序贯多西他赛40mg/m2 d1，S-1 80~120mg d1~14，每21天为1周期，连用6周期；之后S-1 80~120mg，d1~28，42天为1个周期，连用4个周期。②S-1单药治疗组：S-1 80~120mg，d1~28，42天为1个周期，连用8个周期。由研究中心电脑随机分配入组，分层因素包括疾病分期（ⅢA、ⅢB、 ⅢC）和组织学类型（分化或未分化）。S-1组的3年RFS率预计为62%，S-1+多西他赛组的3年RFS率预计要高出7%，计算的样本量为1100例。主要终点为3年RFS率，次要终点包括3年OS率、5年RFS率、5年OS率、至治疗失败时间（TTF）和安全性。
图1. 研究分组治疗方案
研究结果
这项研究始于2013年4月，第二次中期分析于2017年4月进行。S-1/多西他赛的3年RFS（65.9%）优于单药S-1（49.5%），该研究于2017年9月在DSMC的建议下终止。
在本次分析时，912例患者的中位随访时间为42.5个月（范围：0.3~85.16个月），共记录到400例复发事件和324例死亡事件，纳入患者及基线情况见图2、表1、表2所示。
图2. 各组纳入分析病人情况
表1. 患者基线特征
表2. 相对剂量强度（相对剂量强度=实际剂量/计划剂量）
S-1/多西他赛对比S-1治疗组，3年RFS率显著更高，分别为67.7%对比57.4%（HR=0.715，95% CI 0.587~0.871，P=0.0008），如图3~6所示；3年OS率也显著更高，分别为77.7% 对比71.2%（HR=0.742，95% CI 0.596~0.925，P=0.0076），如图7~9所示。Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期各分期的RFS和OS总体来说，S-1/多西他赛也是优于单用S-1，如图4、8所示。治疗效果与基线临床表现如年龄、性别、分期、组织学类型和肿瘤部位无显著相关性，如图5、9所示。
图3. RFS
图4. 病理学Ⅲ期各组RFS
图5. 亚组分析森林图（RFS）
图6. pT和pN各亚组的RFS
图7. OS
图8. 病理学Ⅲ期各亚组的OS
图9. 亚组分析森林图（OS）
S-1组首次复发主要集中在淋巴结、腹膜、血源性的，而S-1/多西他赛组复发主要是腹膜，另外有一些患者在多个部位首次复发。S-1/多西他赛可抑制所有途径的复发，包括血源性、淋巴和腹膜。见表3所示。
主要的不良事件主要为血液学变化如：白细胞减少、嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血等。S-1/多西他赛的副作用稍高于单用S-1，虽然S-1/多西他赛组发生了更多的≥3级不良事件包括白细胞减少症、厌食症、口腔炎和贫血，但术后S-1/多西他赛治疗是安全可控的。见表4所示。
单用S-1的依从性与S-1/多西他赛的治疗依从性相接近，治疗失败的时间也是接近的，如图10所示。
表3. 首次复发部位
表4. 不良事件
图10. 至治疗失败的时间
研究结论
基于这一研究结果，推荐未接受过新辅助治疗的、D2根治术后病理分期为Ⅲ期的胃癌患者接受S-1/多西他赛方案辅助化疗。
四川大学华西医院腹部肿瘤科主治医师
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员
中国中部肿瘤临床研究协作组委员
四川省肿瘤学会结直肠癌、肝胆胰、人工智能专业委员会委员
四川省生物信息学学会委员
四川大学华西医院放疗科主任
中国抗癌协会颅内肿瘤微创治疗专委会常委
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会放疗营养学组委员
中国抗癌协会第一届中西医整合肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会西部肿瘤放射治疗专委会副理事长
四川省肿瘤学会常务理事
四川省肿瘤学会胆胰专业委员会主任委员
四川省抗癌协会泌尿男性生殖肿瘤专委会常委
四川省医疗事故鉴定委员
四川省食管癌专委会委员
四川省分子靶向治疗专委会委员
四川省肿瘤放射治疗专委委员
可切除胃癌的治疗模式在亚洲、欧洲和美国的胃癌指南中存在较大差异。2006年日本报道ACTS-GC研究显示D2根治术后的Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者，接受S-1辅助化疗1年组的3年OS率显著高于单纯手术组（80.5% vs 70.1%，P=0.0024），同时肿瘤复发风险降低38%（P<0.001）。单用S-1组5年总生存率为84.2%，单纯手术组为71.3%，但亚组分析显示ⅢB期患者不能从S-1单药辅助化疗中获益[2]。2012年、2014年韩国分别报道了CLASSIC研究3年和5年的OS[3,4]，研究结果显示接受卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX）辅助化疗的胃癌患者较单纯手术者的5年OS率有显著提高，分别为78%和69%（P=0.0015），证实XELOX辅助化疗可显著降低术后复发风险；亚组分析显示Ⅱ~ⅢB的患者无病生存（DFS）均可获益。ACTS-GC和CLASSIC研究结果公布后，确定了S-1和XELOX方案在胃癌辅助化疗中的价值，但这两项研究均未纳入ⅢC期患者，Ⅲ期胃癌辅助化疗的结果仍不令人满意。
德国的FLOT4研究[5]比较了紫杉类药物为基础的FLOT（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）方案与MAGIC研究中的ECF（表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶）方案在可切除的局部进展期胃癌患者中的价值。结果显示：FLOT方案的OS和PFS显著优于ECF方案。该研究结果的报道使多西他赛在胃癌治疗中的价值受到了广泛关注。多西他赛作为紫杉醇的功能类似物，具有更好的胞内浓集及滞留效果，能更好地发挥疗效。Fujitani K[6]对Ⅲ期胃癌术后化疗方案的研究结果表明，S-1联合多西他赛的化疗方案的3年DFS率为66.2%。
JACCRO GC-07是一项随机对照试验，旨在探讨D2胃癌切除术后S1/多西他赛与单用S-1的比较。该研究在2018年ASCO上公布了主要研究结果3年DFS，今年报道了5年的随访结果。研究结果显示S-1/多西他赛在Ⅲ期胃癌D2根治术后患者人群治疗中有显著的生存优势，各亚组（ⅢA，ⅢB，ⅢC）分析显示S-1/多西他赛组均优于S-1单药组，弥补了ACTS-GC和CLASSIC研究未纳入ⅢC组人群这一缺陷。2020年ARTIST2研究[7]比较了淋巴结阳性胃癌D2根治术后辅助治疗中，与单药S-1相比，SOX（S-1+奥沙利铂）方案3年DFS率为74.3%，单药组为64.8%（P=0.042），该研究纳入了部分Ⅱ期患者。但这两个研究都提示Ⅲ期胃癌D2根治术后S-1/多西他赛或S-1/奥沙利铂方案辅助化疗与单药S-1相比，双药化疗方案都能使患者取得生存获益。JACCRO GC-7研究奠定了S-1联合多西他赛在胃癌术后辅助化疗中的应用前景，但是该联合方案产生的毒副反应及相应的对症处理，也需要在日后临床工作中进一步观察和探讨。而且2020年ASTRO报道的ARTIST2研究显示淋巴结转移数目多或淋巴结转移比例高的患者在术后辅助放化疗中有潜在生存优势，那么在JACCRO GC-7研究方案中是否存在同样的可能性也需要进一步前瞻性研究来探索。
对于胃癌的术后辅助化疗，由于胃癌不同分期的生物学行为及预后差异较大，淋巴结转移作为复发高危因素也是目前研究的热点，从基因型角度制定精确治疗方案的研究也暂露头角，胃癌的辅助治疗相关研究将会陆续公布，有望改变现有的指南及临床实践。
[1] Yoshida K, Kodera Y, Mitsugu Kochi M, et al. Confirmed three-year RFS and OS of the randomized trial of adjuvant S-1 versus S-1 plus docetaxel after curative resection of pStage III gastric cancer (JACCRO GC-07)[EB/OL]. 2021 ASCO GI, abs 159.
[2] Sasako M, Sakuramoto S, Katai H, et al. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer[J]. J Clin Oncol, 2011;29(33):4387-93.
[3] Bang Y J, Kim Y W, Yang H K, et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2012;379:315-321.
[4] Noh S H, Park S R, Yang H K, et al. Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): 5-year follow-up of an open-label, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014;15:1389-1396.
[5c] Al-Batran S E, Homann N, Pauligk C, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial[J]. Lancet, 2019;393(10184):1948-1957.
[6] Fujitani K, Tamura S, Kimura Y, et al. Three-year outcomes of a phase II study of adjuvant chemotherapy with S-1 plus docetaxel for stage III gastric cancer after curative D2 gastrectomy.Gastric Cancer[J]. 2014;17(2):348-53.
[7] Park S H, Lim D H, Sohn T S, et al. A randomized phase III trial comparing adjuvant single-agent S1, S-1 with oxaliplatin, and postoperative chemoradiation with S-1 and oxaliplatin in patients with node-positive gastric cancer after D2 resection: the ARTIST 2 trial[J]. Ann Oncol, 2020 Dec 2; S0923-7534(20)43172-2.
排版编辑：Linda
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