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【2021 ASCO-GI】林榕波教授点评：KEYNOTE-177的临床启示——mCRC应进行dMMR/MSI检测

2021年02月02日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃肠道肿瘤领域世界顶级学术盛会——2021美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）虚拟会议于当地时间1月15～17日如期举行，期间多项重磅消化道肿瘤研究在会议中亮相。为更好地传递最新进展，福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读系列文章，由福建省肿瘤医院的林榕波教授就ASCO-GI会议中公布的重要研究进行深度点评与解析。本次与大家分享的是肠癌领域的一项口头摘要（AB6）——KEYNOTE177的结果更新及其临床启示。

赵珅

医学博士

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

研究背景

微卫星不稳定（MSI）在转移性结直肠癌（mCRC）患者中的发病率约5%，而帕博利珠单抗单药在微卫星高度不稳定（MSI-H）mCRC中的抗肿瘤活性已被证实。KEYNOTE-177（NCT02563002）评估了帕博利珠单抗（P组）与化疗±贝伐单抗/西妥昔单抗（C组）一线治疗MSI-H/错配修复缺陷（dMMR）mCRC的抗肿瘤作用。此次报告了该研究的最终PFS和PFS2结果。

研究方法

MSI-H/dMMR mCRC、ECOG PS 0或1的患者1:1随机分为两组，分别接受帕博利珠单抗作为一线治疗（ 200 mg Q3W，36个周期），或研究者选择的mFOLFOX6或FOLFIRI（Q2W）±贝伐单抗或西妥昔单抗（随机前选择）。治疗持续至疾病进展、出现不可接受毒性、患者/研究人员决定退出研究，或完成35个周期治疗（仅适用于P组）。接受化疗的患者在证实疾病进展（PD）后可以转至P组接受最多35个周期的治疗。

研究设计.png

图1. 研究设计

研究终点由中心评估，依据RECIST v1.1标准。主要终点为无进展生存（PFS）和总生存（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）和安全性。探索性终点包括治疗反应持续时间（DOR）、PFS2（从随机分组开始到二线治疗疾病进展或至全因死亡时间）和健康相关的生活质量（HRQoL）。数据截止日期是2020年2月19日。

研究结果

研究共纳入307例患者随机分组，其中P组153例，C组154例，患者基线特征如表1。

表1. 入组患者基线特征

基线特征.png

中位研究随访时间32.4个月（范围：24.0~48.3）。P组的中位PFS优于C组[16.5个月vs 8.2个月；HR=0.60；95%可信区间（CI），0.45~0.80；P=0.0002]。P组的12个月和24个月的PFS率优于C组（55%和48% vs 37%和19%）。详见图2。

图2. 患者PFS情况

P组和C组的ORR分别为43.8%和33.1%，前者的DoR未达到（2.3+~41.4+），后者的中位DOR为10.6个月（2.8~37.5+），中位至缓解时间分别为2.2个月（1.8~18.8）和2.1个月（1.7~24.9）。详见图3。

图3. 患者DOR情况

P组的PFS2（随机开始至进展至第二次进展/死亡）较C组更长[中位数尚未达到vs 23.5 个月（HR=0.63；95%CI，0.45~0.88）]。OS分析仍在进行中。详见图4。

图4. 患者PFS2情况

标准化疗后转至帕博利珠单抗组后续治疗的占比36.4%，详见表2。

表2. 后续治疗情况

表2.png P和C组的≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为22%和66%，P组无5级TRAEs，C组1例5级肠穿孔。与C组相比，P组的HRQoL评分更优。

研究结论

对于MSI-H/dMMR mCRC患者，与化疗作为一线治疗相比，帕博利珠单抗提供了具有统计学意义的PFS改善，且观察到的不良反应更少。此外，帕博利珠单抗为MSI-H/dMMR mCRC患者提供了有临床意义的PFS2改善。

专家点评

林榕波

主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

在去年ASCO 年会以及上个月《新英格兰医学杂志》发表的文章已经介绍了在MSI-H的mCRC患者中一线帕博利珠单抗对比标准化疗可以显著延长患者无进展生存时间。此次更新数据显示在标准化疗组后续接受抗PD-1/PD-L1为基础治疗的比例高达59%，这意味另外一个共同研究终点OS的统计效能将是有限的。我们看到，这次报告无论是PFS还是PFS2，帕博利珠单抗疗效均优于标准化疗，而且毒性和生活质量在帕博利珠单抗组也表现更优。这些数据再次证实了帕博利珠单抗在dMMR/MSI-H的晚期结直肠患者中标准一线治疗的地位。因此现在的临床实践应该对所有mCRC患者进行dMMR/MSI状况的检测。

当然，我们还期待更多数据的公布来解答我们尚存的许多困惑，比如在一线化疗进展的患者接受免疫治疗的疗效与那些初始就进行免疫治疗的患者的疗效差别情况，一线免疫治疗失败的患者化疗的疗效如何，特别是早期失败的那一部分患者，这都是我们期待的数据。同样，也还有很多问题需要更多的研究来解决，比如一些症状快速进展，无法等待免疫治疗起效的时间的患者，他们是只接受化疗再序贯免疫治疗，还是化疗同时联合免疫治疗？比如，合并BRAF V600E突变的患者是选择针对BRAF V600E突变的靶向药物，还是免疫治疗，还是两者联合，还是与化疗联合？

参考文献

Kai-Keen Shiu,Thierry Andre, Tae Won Kim, et al.Phase III randomized study of pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high advanced colorectal cancer. 2021 ASCO GI, abs 6.

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责任编辑：肿瘤资讯-Yoly
排版编辑：肿瘤资讯-Yoly