2020年人工智能（Artificial Intelligence，AI）在医学领域的应用一朝千里，如影像组学、手术机器人、疾病诊疗专家系统等，备受业界内外瞩目。此时病理学也携手紧跟时代的脚步，加快加深了与人工智能并轨的步伐。2020年AI在病理学的PubMed相关文章多达6000篇，其中AI在肿瘤病理学的研究3000篇,其中包括机器学习（Machine Learning, ML）在病理学的研究1200余篇,深度学习（Deep Learning, DL）研究700余篇。
肿瘤病理组织H&E染色切片可以清晰展现组织的结构和各类细胞的形态，这其中隐藏着用肉眼无法直接观察到的信号，或者可以观察到却无法给予合理解释的规律，这些丰富的信息可能与患者治疗方案的抉择、疾病的预后，甚至患者最终的转归都存在着千丝万缕的联系，亟待通过更有力的方法进行准确的探索与挖掘。人工智能作为一门类拔萃的数据挖掘工具，不可避免地朝肿瘤病理组学走去。
回顾2020年，智能肿瘤病理学的研究方向已不局限于辅助检测和诊断系统的开发，而是逐步深入到通过病理组织H&E（Hematoxylin and Eosin）染色切片进行各类预测的研究，应用场景愈加丰富。
《Cancer Research》[1]在2020年1月发表了一项通过构建深度学习模型，对肺腺癌的H&E染色切片中的细胞核、细胞基质、淋巴细胞、巨噬细胞、核碎裂以及红细胞进行识别的研究成果，该模型同时提取了48个与肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）相关的特征，并对特征进行了验证。这些特征主要和基因的表达通路相关。
2020年2月《Lancet》鸣响了智能肿瘤病理组学领域强有力的一枪[2]。该研究收集了四个区域828例具有明确转归结局患者的H&E染色扫描切片，以庞大的数据量作为优势，使用深度学习的方法通过H&E染色切片对结直肠癌手术患者的转归进行预测，建立了一个数字预后指标，该指标有希望应用于临床指导医师进行术后辅助治疗的选择。
《Nature Cancer》[3][4]在七月连续发表两篇AI在泛癌（Pan Cancer）中的研究。一篇是从传统肿瘤H&E染色切片中预测大量分子信息变化的研究，为肿瘤的个体化精准治疗提供了更多的可行性。另一篇同样是在泛癌中的研究，该研究使用深度迁移学习的方法，跨28个癌种，将17355张H&E染色病理组织切片与基因组学、转录组学和生存率联系起来，发现了大量与遗传变异相关的病理组织学特征，同时还发现AI可以基于病理组织学的分型和分期提示与预后相关的信息，如坏死或浸润性淋巴细胞增多等。
肿瘤疾病的诊断高度依赖病理学的精准检测。8月，《Nature Communications》[5]发表了通过深度卷积神经网络开发的一款胃癌辅助诊断系统，该系统可以帮助病理医师提高诊断的精准度，并防止误诊的发生。
9月，《Gut》发表一项通过深度学习对肝细胞癌的H&E染色切片进行分析的研究，并提出了一项新的预后指标——肿瘤风险分数（Tumour Risk Score, TRS），发现该指标较“临床分期”作为独立预后因素的效果更好，同时使用风险激活图谱（Risk Activation Mapping, RAM）将病理组织切片的TRS区域进行了可视化分析。该模型不但提高了分析病理学图像的效率，更重要的是为肝细胞癌患者的风险分级和精准治疗提供了一种可行的方法[6]。
空间转录组学（Spatial Transcriptomics）是一种对病理H&E染色切片进行空间转录组测序的新兴技术，该技术的优势在于对病理H&E染色切片的原位空间信息进行检测，补充常规转录组学未能检测到的基因空间异质信息。2020年8月，一项使用23例乳腺癌患者空间转录组数据预测H&E染色切片原位基因表达情况的研究，将细胞的形态信息和与其对应的基因空间转录信息联系了起来，该成果在《Nature Biomedical Engineering》发表[7]。
免疫检查点阻断剂从根本上改变了进展期黑色素瘤的治疗，但患者是否能从中长期受益，临床医师迫切需要一项评估该药物疗效的预测指标。2020年11月，《Clinical Cancer Research》[8]发表一项了在进展期的黑色素瘤中，通过深度学习的方法跨维度将组织学样本与临床文本资料结合起来，进行药物疗效预测的研究。该模型旨在打破传统病理切片的组织特征，从中寻找出其他无法直接观察到的与免疫治疗相关的隐藏信息。
雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）的表达状态是乳腺癌患者一个关键的预后指标，临床医师通过免疫组织化学（Immunohistochemistry, IHC)方法对该指标进行检测，但该检测昂贵耗时，而且检测结果的误差与组织样本的准备过程关系很大。11月，《Nature Communications》发表一项研究成果，尝试使用病理组织H&E染色切片，对多国家多实例的全切片图像（whole slide images, WSI)进行深度学习后，预测激素受体的状态[9]。
随着人工智能在肿瘤病理学领域应用场景的不断增多，智能肿瘤学正在打破传统病理学本身固有的限制。虽然深度学习作为一种“黑匣子”模式，目前还很难快速转化为临床实际应用，但是，积跬步才能至千里，人工智能作为一种经历多次考验变得更加有韧性的工具，无疑兼具纵向挖掘数据以及将临床和基础研究从横向上衔接起来的巨大潜力。根据人工智能目前伸出的无数“触角”在各个领域的霸道占领进行推测，人工智能是否会在不久的将来革新传统肿瘤病理学延续多年的方法、标准甚至规则，大家都在翘首以待。
【参考资料】
[1] Wang S , Rong R , Yang D M , et al. Computational Staining of Pathology Images to Study the Tumor Microenvironment in Lung Cancer[J]. Cancer Research, 2020, 80(10). doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-1629.
[2] Skrede O J, De Raedt S, Kleppe A, et al. Deep learning for prediction of colorectal cancer outcome: a discovery and validation study[J]. Lancet, 2020 Feb 1;395(10221):350-360. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32998-8.
[3] Kather J N, R. Heij L, I. Grabsch H, et al. Pan-cancer image-based detection of clinically actionable genetic alterations[J]. Nature Cancer, 2020. doi: 10.1101/833756.
[4] Fu Y, W. Jung A, Viñas Torne R, et al. Pan-cancer computational histopathology reveals mutations, tumor composition and prognosis[J]. Nature Cancer, 2020. doi: 10.1101/813543.
[5] Song Z, Zou S, Zhou W, et al. Clinically applicable histopathological diagnosis system for gastric cancer detection using deep learning[J]. Nature Communication, 2020 Aug 27;11(1):4294. doi: 10.1038/s41467-020-18147-8.
[6] Shi J Y , Wang X , Ding G Y , et al. Exploring prognostic indicators in the pathological images of hepatocellular carcinoma based on deep learning[J]. Gut, 2020. doi: 10.1136/gutjnl-2020-320930.
[7] He B , Bergenstrhle L , Stenbeck L , et al. Integrating spatial gene expression and breast tumour morphology via deep learning[J]. Nature Biomedical Engineering, 2020:1-8. doi: 10.1038/s41551-020-0578-x.
[8] Johannet P , Coudray N , Donnelly D M , et al. Using Machine Learning Algorithms to Predict Immunotherapy Response in Patients with Advanced Melanoma[J]. Clinical Cancer Research, 2020. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2415.
[9] Naik N , Madani A , Esteva A , et al. Deep learning-enabled breast cancer hormonal receptor status determination from base-level H&E stains[J]. Nature Communications, 2020. doi: 10.1038/s41467-020-19334-3.
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