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【2020 WCLC抢先看】抗癌黑科技，肿瘤治疗电场（TTFields）胸部肿瘤领域再添新看点

2021年01月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第21届世界肺癌大会（WCLC 2020）将于2021年1月28—31日拉开帷幕。作为肺癌领域的盛会，每年WCLC都会为全球肺癌医生带来最新、最前沿的肺癌诊疗手段。肿瘤治疗电场（TTFields）作为一种新型物理治疗手段，在胶质母细胞瘤（GBM）中疗效已获临床认可。这一抗癌黑科技的应用目前进入到胸部肿瘤领域，获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于胸膜间皮瘤（MPM）的治疗。【肿瘤资讯】带您一起走进WCLC 2020，盘点新兴抗肿瘤疗法TTFields在胸部肿瘤领域的研究进展。

临床研究：从胸膜间皮瘤扩展到非小细胞肺癌，安全性数据进一步丰富

【P24.08】2期STELLAR研究：TTFields联合化疗治疗恶性胸膜间皮瘤（MPM）的影像学缓解结果

Radiological Response to TTFields Plus Chemotherapy for Malignant Pleural Mesothelioma from the Phase 2 STELLAR Trial

肿瘤治疗电场（TTFields）是一种局部抗肿瘤细胞有丝分裂治疗方法，利用低强度的交变电场通过便携式设备无创地杀死肿瘤细胞。STELLAR研究纳入80例初治不可切除的MPM患者，接受150kHz TTFields（≥18h/d）联合培美曲塞+顺铂/卡铂标准剂量治疗，每3周随访一次，每6周CT扫描一次，直至疾病进展。根据实体瘤改良疗效评价标准（mRECIST）进行影像学评估。主要终点为在意向性治疗（ITT）人群中进行总生存期（OS）评估。结果显示中位OS达18.2个月。本次大会报道了STELLAR研究中的影像学缓解模式和响应者特征。

结果

72例可评估患者中，部分缓解（PR）患者占40%（29/72），疾病控制（DCR）患者占97%（70/72）。
29例应答者中，23例（79%）为上皮样肿瘤，4例（14%）为非上皮样肿瘤，2例（7%）组织学来源不明。
从治疗开始到PR的中位时间为1.9个月（1.4~4.4个月）。从每次就诊患者的影像学数据来看，病灶直径总和持续减少，表明无复发/假性进展。
应答者的中位无进展生存期（PFS）为9.1个月，而ITT组为7.6个月。
86%对联合治疗有反应的患者最终出现疾病进展，中位缓解持续时间（DoR）为5.7个月（1.4~13个月)。1例患者在55个月时仍无进展。
28例（97%）应答者报告至少1例不良事件（AE）。唯一与TTFields相关的不良反应是贴片下皮肤反应（25例，86%)，均为轻度至中度，可控。
依从性：应答者的前3个月TTFields中位依从性为70%（16.8h/d），而ITT人群为68%（16.3h/d）。

结论

STELLAR研究表明，MPM一线标准化疗方案基础上联合TTFields可显著延长OS。与化疗联合时未增加全身不良反应。TTFields对于既往未经治疗、不可切除的MPM是一种安全有效的辅助治疗方法。

【P24.09】TTFields应用于上躯干临床试验的安全性汇总分析

Pooled Safety Analysis of Clinical Trials Delivering Tumor Treating Fields (TTFields) to the Upper Torso

GBM的III期临床研究和大规模上市后监测研究数据显示，与TTFields治疗相关的最常见不良事件是贴片下方的轻度至中度局部性皮炎。EF-15是TTFields联合培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的I/II期试验。STELLAR是TTFields联合培美曲塞+顺铂/卡铂用于既往未经治疗、不可切除的MPM的II期试验。对两项研究的AE数据进行汇总分析，评估AEs的发生率、严重程度和与TTFields治疗的相关性。

结果

该汇总分析包括121名接受TTFields治疗的患者，分别来自EF-15（n=41）和STELLAR（n=80）。年龄27~78岁。EF-15和STELLAR研究中患者的中位年龄分别为63岁（44~78）和67岁（27~78）。除EF-15研究中7例患者的ECOG PS为2，其他所有患者均为0~1分。
最常见AEs发生于皮肤、胃肠道和有全身性疾病。59%的患者有皮肤AEs（1-2级[53%]、3级[4%]皮炎、1-2级瘙痒[11%]）。唯一常见的与TTFields相关AE为贴片下皮炎。
35%的患者存在1-2级胃肠道AEs（恶心[17%]、呕吐[6%]、便秘[10%]、腹泻[6%]）。
27%的患者存在1-2级全身性疾病（疲劳[16%]和衰弱[11%]）。1-2级（12%）和3-4级（5%）呼吸困难被认为与标准化疗或患者的基础疾病有关。7%的患者存在1-2级心血管AEs，1例严重心律失常（心房扑动），与TTFields治疗无关。

结论

该汇总分析显示，在上躯干应用TTFields 150kHz治疗实体瘤无新的安全信号。使用TTFields治疗与严重的AEs无关，无设备相关的肺、心脏、血液学或胃肠道毒性。预期的贴片下的皮肤AEs大多为轻度至中度，可控。TTFields用于胸部安全且耐受性良好。

【P82.01】TTFields（150 kHz）联合免疫检查点抑制剂用于IV期NSCLC的3期LUNAR 研究

Tumor Treating Fields (150 kHz) Concurrent with Immune Check Point Inhibitors for Stage 4 Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) in Phase 3 LUNAR Study

3期LUNAR研究（NCT02973789）拟在全球纳入鳞状或非鳞状NSCLC患者（n=534），分别接受TTFields联合标准治疗或标准治疗。根据其选择的标准治疗方案（免疫检查点抑制剂或多西他赛）、组织学类型进行分层。主要终点为OS。目前LUNAR研究仍在进行中。

【P19.06】METIS 3期临床研究：立体定向放射外科治疗（SRS）序贯TTFields治疗NSCLC脑转移（1-10）

Radiosurgery followed by Tumor Treating Fields for brain metastases (1-10) from NSCLC in the phase 3 METIS trial

METIS研究（NCT02831959）旨在评估TTFields在NSCLC脑转移患者中的疗效和安全性。存在1~10个脑转移灶的NSCLC患者（n=270）按1：1比例随机接受立体定向放射外科手术（SRS），7天内序贯TTFields治疗（150 kHz，＞18h/d）或支持治疗，患者可接受系统性标准治疗。每2个月随访，至第二次颅内进展。主要研究终点为至第一次颅内进展时间。目前METIS研究仍在进行中。

基础研究：进一步支持胸部肿瘤领域拓展

【P25.09】TTFields联合顺铂/培美曲塞治疗间皮瘤的体外和体内疗效

Effectiveness of Tumor Treating Fields plus Cisplatin/Pemetrexed Combination in Mesothelioma, in Vitro and in Vivo

为了进一步阐明TTFields治疗MPM的潜在作用机制，Helena Mumblat等利用Inovitro TM系统，研究了TTFields对人MPM细胞系（NCI-H2052 and MSTO-211H）的最佳频率；TTFields联合顺铂±培美曲塞对MPM细胞增殖、集落形成、细胞周期及蛋白表达的影响；并通过大鼠模型进一步验证抗肿瘤效果。

MPM细胞的TTFields最佳频率为150kHz。此频率下可观察到显著的细胞毒效应，集落减少，凋亡增加。与此同时可观察到DNA损伤修复和细胞周期阻滞相关的标记物表达。
TTFields联合培美曲塞显示出累加效应，而TTFields联合顺铂则显示出协同作用趋势。此外，TTFields联合顺铂＋培美曲塞的疗效优于单独联合顺铂或培美曲塞。
在动物模型中，对于原位和皮下肿瘤，与对照组相比，TTFields联合顺铂+培美曲塞组的肿瘤体积显著减少，肿瘤部位同时观察到DNA损伤和凋亡增加。

【P25.10】TTFields治疗间皮瘤和非小细胞肺癌肺部安全性数据模拟

Computational Simulations on Safety of Tumor Treating Fields Delivered to the Lungs in Mesothelioma and NSCLC

既往临床前研究已表明，TTFields治疗效果随电场强度的增加而增加，电场强度越高，抗肿瘤效果越好。TTFields达到0.7V/cm阈值以上即可发挥显著的抗肿瘤细胞有丝分裂作用。然而，通过紧贴皮肤陶瓷贴片传递电场不可避免地会导致热量在组织中蓄积，确保以最佳方式传递电场以避免对患者组织造成热损伤很重要。Noa Urman等对应用于胸部的TTFields设备Optune Lua进行计算机模拟，测试了男性、女性以及肥胖人群各自的热量情况，以确定在治疗水平下输送到上躯干的TTFields的热安全性。热安全性通过比吸收率（specific absorption rate，SAR）衡量。

结果

对于不同人群，Optune Lua设备均能发送0.7V/cm以上的电场，覆盖至少76%的肺部区域。
内部脏器的SAR值低于相关指南设置的热损伤值（10W/kg）；体表层观察到更高的SAR值，但设备通过温度控制系统，可防止表层皮肤受到热损伤。

【P25.11】体内研究——TTFields应用于躯干的安全性评估

Evaluation of the Safety of Tumor Treating Fields (TTFields) Application to the Torso – in Vivo Studies

TTFields治疗GBM的EF-11和EF-14临床试验中，患者接受TTFields治疗的耐受性良好，可能与正常的静态脑细胞中有丝分裂活跃度低相关。但躯干部细胞增殖更活跃，TTFields应用于躯干部实体肿瘤的安全性需要进一步评估。

Novo-TTF100L系统作用于SD大鼠躯干，采用150kHz或200kHz，强度1~2V/cm。研究发现，在150和200 kHz频率下，相比对照组，实验组大鼠活动水平、进食情况、大便、运动神经状态、呼吸、体重、全血细胞计数、血液生化和病理结果等均无显著差异，安全性良好。这些研究结果进一步支持TTFields在实体瘤中的开发，包括局晚期胰腺癌(PANOVA-3，NCT03377491)、卵巢癌(INNOVATE-3， NCT03940196)、肺癌(LUNAR，NCT02973789)、肝癌(HEPANOVA，NCT03606590)以及胃癌。

责任编辑：Marie
排版编辑：Frank