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HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗策略选择

2021年01月22日

作者：张明山

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是脑转移的第二大好发肿瘤，特别是HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）最易于发生脑转移，发生脑转移后预后不佳。发生脑转移后通常需要综合使用手术、放疗、内科治疗等多种手段进行治疗。下面就两例HER2阳性乳腺癌脑转移病例，探讨脑转移的综合治疗模式。

病例1

女性，58岁，4年前发现左侧乳腺肿物，穿刺活检病理提示：浸润性癌，HER2（+++）。化疗3周期后行左侧乳腺癌改良根治术，定期放化疗及复查随访。1年前左乳腺癌复发，行多线抗HER2治疗联合化疗。头晕半年，20天前患者头晕症状突发加重，眩晕，行走困难，伴头痛，偶恶心、呕吐，检查发现小脑转移。治疗方案更改为吡咯替尼+卡培他滨。入院后拟行手术治疗，术前复查磁共振可见肿瘤明显缩小，暂不手术。

图1 上图用药前的磁共振，可见肿瘤位于小脑半球，体积较大，下图用药后的磁共振，可见肿瘤明显缩小。

病例2

女，47岁，3年前发现左乳肿物，穿刺病理为浸润性导管癌，HER2阳性。紫杉醇化疗5次后进展，更改为赫赛汀+卡培他滨治疗，病情得到控制。20天前无明显诱因出现头晕、恶心、呕吐，行走及站立不稳，双下肢协调性差，平衡障碍。行颅脑磁共振提示“右侧小脑半球转移瘤”。由于用药后肿瘤未见缩小，所以手术治疗，最后全切除肿瘤，术后头晕，恶心症状明显改善。

图2 上图术前的磁共振，可见肿瘤位于小脑半球，体积较大，下图术后磁共振，可见肿瘤全切除。

专家点评：

HER2阳性乳腺癌脑转移发生率高

乳腺癌中，HER2阳性亚型最易于发生脑转移，发生风险约为35%~50%。发生脑转移后通常预后不佳，1年总生存（OS）率不足50%^[1]。血脑屏障（BBB）可以阻止多种药物渗透，因此目前HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗包括局部治疗（手术和放疗）及全身系统治疗（单抗和小分子靶向药物）综合应用的多种治疗模式^[2]。

脑转移的局部治疗

一般情况良好，单发转移灶或病灶数量少，或者出现较大的有症状病灶（≥3 cm）的患者可以考虑手术切除脑转移灶。手术治疗较为彻底，且研究发现手术后放疗比单纯放疗具有更好的全身控制和生存期^[3]。对于脑转移灶少于3处者，术后立体定向放疗（SRS）比全脑照射（WBRT）的毒性发生率更低，因此SRS是术后放疗推荐方式^[4]。对于病例2肿瘤体积较大、症状明显且内科治疗无效的脑转移患者来说，手术切除是良好的治疗选择，可考虑术后加用放疗来进一步控制脑转移。

对于不能手术的脑转移患者，单纯行放疗也是一种推荐治疗方式。研究发现小于10处转移灶可安全地使用SRS治疗而不增加毒性，局部控制率可达到90%左右，而多于10处转移灶可考虑行WBRT^[5]。

脑转移的系统治疗

抗HER2治疗不仅改变着HER2阳性MBC患者的预后，其对于脑转移也显示出强大的作用。抗HER2单抗和抗体偶联药物（ADC）对于脑转移具有一定的治疗作用。研究发现，接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性患者具有显著更长的脑转移发生时间（15.0 vs 10.0个月）和死亡时间（14.9 vs 4.0个月）^[7]。对比T-DM1和拉帕替尼+卡培他滨的EMILIA研究的探索性分析发现，基线具有脑转移的患者，接受T-DM1二线治疗具有生存改善，两组分别是26.8个月和12.9个月^[8]。DS-8201的DESTINY-Breast01研究入组了24例脑转移患者，ORR为58.3%，中位PFS 18.1个月。因此单抗和ADC药物对脑转移具有良好作用^[9]。

小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对BBB有更好的穿透力。一代TKI拉帕替尼+卡培他滨联合放疗的颅内ORR达到38%，但是单独使用对颅内病灶控制有限^[10]。新型TKI则具有更好的颅内控制能力。NALA随机Ⅲ期研究中，奈拉替尼-卡培他滨可降低脑转移发生率，和拉帕替尼-卡培他滨总的脑转移累积发生率分别是22.8%和29.2%^[11]。HER2CLIMB是Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗经治HER2+MBC的研究，具有脑转移的患者中（n=291），Tucatinib的加入降低进展或死亡风险68%，Tucatinib组和对照组的中位PFS 分别是9.9个月和4.2个月，中位OS 18.1个月和12.0个月。该研究是目前最大的随机研究，特异性脑转移终点提供了脑转移HER2+乳腺癌患者治疗的最高级别的证据^[12]。吡咯替尼是国产TKI，同样展现出对脑转移的良好治疗能力。在真实世界研究中，31名具有脑转移的经治患者接受吡咯替尼联合方案治疗的中位PFS 6.7个月，颅内ORR 28%，特别是接受同步放疗和/或手术的患者，颅内ORR达到66.7%^[13]，2020年ESMO报道了吡咯替尼联合卡培他滨治疗52例脑转移患者的颅内ORR达到76.9%。病例1的反应也印证了TKI治疗脑转移的疗效。

综上，HER2阳性乳腺癌脑转移需要根据患者情况，脑转移部位、数目和性质，内科治疗反应进行个体化治疗。对于脑转移基因突变等机制更深入的理解，研发对脑转移病灶高度有效的药物，如何合理布局多种治疗方法给出个体化治疗方案还需要更多的探索。

参考文献

1. Costa R et al. Developmental therapeutics for patients with breast cancer and central nervous system metastasis: current landscape and future perspectives. Ann Oncol. 2017;28:44-56.

2. Mills MN et al. Management of brain metastases in breast cancer: a review of current practices and emerging treatments. Breast Cancer Res Treat. 2020;180:279-300.

3. Kalkanis SN et al. The role of surgical resection in the management of newly diagnosed brain metastases: a systematic review and evidence-based clinical practice guideline. J Neurooncol. 2010;96:33-43.

4. Brown PD et al. Postoperative stereotactic radiosurgery compared with whole brain radiotherapy for resected metastatic brain disease (NCCTG N107C/CEC·3): a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1049-1060.

5. Yamamoto M et al. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study. Lancet Oncol.2014;15:387-395.

6. Rivera E et al. Phase I study of capecitabine in combination with temozolomide in the treatment of patients with brain metastases from breast carcinoma. Cancer. 2006;107: 1348-1354.

7. Rostami R et al. Brain metastasis in breast cancer: a comprehensive literature review. J Neurooncol. 2016;127:407-414.

8. Krop IE et al. Trastuzumab emtansine (T-DM1) versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer and central nervous system metastases: a retrospective, exploratory analysis in EMILIA. Ann Oncol. 2015;26:113-119.

9. Modi S. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2020;382(7):610-621.

10. Sutherland S et al. Treatment of HER2-positive metastatic breast cancer with lapatinib and capecitabine in the lapatinib expanded access programme, including efficacy in brain metastases-the UK experience. Br J Cancer. 2010;102:995-1002.

11. Saura C et al. Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With ≥ 2 HER2-Directed Regimens: Phase III NALA Trial. J Clin Oncol. 2020;38(27):3138-3149.

12. Lin NU et al. Intracranial efficacy and survival with tucatinib plus trastuzumab and capecitabine for previously treated HER2-positive breast cancer with brain metastases in the HER2CLIMB trial. J Clin Oncol. 2020;38(23):2610-2619.

13. Lin Y et al. Real-World Data of Pyrotinib-Based Therapy in Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: Promising Efficacy in Lapatinib-Treated Patients and in Brain Metastasis. Cancer Res Treat. 2020 Oct;52(4):1059-1066.

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