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非小细胞肺癌中MET蛋白表达及基因拷贝数状态和PD-L1表达及免疫微环境的关系(下)

2021年01月22日
编译:肿瘤资讯

MET基因改变是非小细胞肺癌(NSCLC)的重要驱动因素,肺癌中免疫检查点抑制剂(ICI)的疗效和MET异常的相关性还不清楚。Lung Cancer上一项研究在622例NSCLC标本中评估了MET改变和肿瘤免疫微环境及PD-1/PD-L1轴的关系,发现MET扩增肿瘤具有炎性微环境,可能对ICI有反应。

高水平MET扩增和MET 14外显子跳跃突变(METex14)是NSCLC的癌基因驱动因素。NSCLC的原发MET扩增发生率为1%~5%,此外,MET扩增是一种常见的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的获得性耐药机制。而MET改变和肿瘤PD-L1表达和肿瘤免疫微环境(TME)相关性的研究少见。

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研究结果及解读

腺癌中MET改变和TILS的相关性

瘤巢中MET改变肿瘤中TILs数量显著增加。而在基质区,MET改变肿瘤只有特定TIL亚组增加;MET阳性病例中Foxp3+ TILs增加,磷酸化MET阳性病例中CD8+ TILs增加,MET阳性病例中CD8+ TILs增加。在所有3种MET改变肿瘤中,PD-L1+/CD8+细胞比例在MET阳性/磷酸化MET阳性/MET扩增肿瘤中显著升高。PD-L1-/CD8+细胞在MET阳性和磷酸化MET阳性肿瘤中都降低,而PD-L1-/CD8-细胞比例在MET扩增肿瘤中比例最低。多因素分析显示肿瘤TILs和MET的相关性比基质TILs更显著。MET扩增和CD8+ TILs增加显著相关。高肿瘤Foxp3+ TILs可以被磷酸化MET表达和MET扩增预测。调整年龄,性别,吸烟史,分期,EGFR突变后行多因素分析,只有MET扩增独立和肿瘤CD8+ TILs相关(图2)。因此MET扩增可能是预测ICI疗效的靶点。

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图2. MET改变和TME特征。(A)MET改变和瘤巢4种TILs亚群相关性。(B)MET改变和基质4种TILs亚群相关性。(C)基于PD-L1表达和肿瘤CD8+ TILs的MET状态和TME亚型相关性。

不同MET和EGFR状态的PD-L1表达和TME

肿瘤CD8-TILs在MET阳性和EGFR野生型肿瘤中最为突出。在EGFR突变肿瘤中,MET-IHC阳性肿瘤比阴性肿瘤倾向于具有更多的肿瘤CD8+ TILS,尽管不显著。相反,MET扩增肿瘤和无扩增肿瘤具有相似的CD8+ TILs水平。不同MET和EGFR状态下基质CD8+ TILs没有显著差异。MET阳性和EGFR野生型肿瘤PD-L1阳性率最高。这些结果表明EGFR野生型肿瘤中MET改变和TME及PD-L1表达的相关性比EGFR突变肿瘤中更显著(图3)。

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图3. 根据MET改变,包括MET-IHC阳性(A,B),MET扩增(C,D)和EGFR突变状态的瘤巢(A,C)和基质(B,D)的CD8+ TILs。

MET改变和对ICI缓解的关系

6名患者接受ICI单药治疗,3/6名患者达到部分缓解(PR),2名患者疾病进展(PD)(图4)。2/3名缓解的患者具有MET过表达。PD-L1阳性仅见于1名缓解患者。2名缓解患者MET拷贝数增加。2名MET扩增患者对ICI具有良好反应。

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图4. MET拷贝数和ICI肿瘤缓解的相关性。

MET扩增肿瘤中的TMB增加

TMB是一种ICI的代表性预测生物标志物,但是TMB和MET CNAs间的关系还没有报道过。分析了TCGA的3个线上数据集,发现其中2个MET增加/扩增肿瘤具有显著更高的TMB。因此,FISH检测MET扩增可能是预测ICI疗效的生物标志物。

研究结论

和无MET改变肿瘤相比,MET改变NSCLC具有显著更强的PD-L1表达和更丰富的肿瘤TILs。MET扩增独立和肿瘤CD8+ TILs相关。和EGFR/ALK改变肿瘤不同,MET扩增肿瘤可能对ICI有反应。

 

参考文献

Jeffrey S. Weber, F. Stephen Hodi, Jedd D. Wolchok, et al. Safety Profile of Nivolumab Monotherapy: A Pooled Analysis of Patients With Advanced Melanoma. Journal of Clinical Oncology , 2016. DOI: 10.1200/JCO.2015.66.1389

Yao S, et al. JAMA Oncol. 2016;doi:10.1001/jamaoncol.2016.4188.

仅供医疗专业人士参考

审批编号:CN-72055

有效期至:2021-4-17


责任编辑:肿瘤资讯-MJ
排版编辑:肿瘤资讯-Shelley