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MET扩增与患者较短的生存期相关，并被认为是EGFR-TKI的主要耐药机制之一。近期，《试验与分子病理学》杂志（Experimental and Molecular Pathology）发表了一项研究，回顾性研究99例非小细胞肺癌（NSCLC）患者，并在病程中的不同时间点对MET拷贝数与7号染色体着丝粒数的比值（MET/CEP7）进行至少2次荧光原位杂交（FISH）分析。研究发现，获得性MET扩增与EGFR-TKI治疗高度相关。除了EGFR和TP53突变外，其他基因突变在MET扩增患者中很少见。
研究背景
MET原癌基因位于染色体7q31上，是一种受体酪氨酸激酶。MET异常包括MET扩增、14号外显子跳跃突变和过表达，在包括NSCLC在内的各种恶性肿瘤中均有发生。MET异常会对肿瘤细胞产生多方面的作用，包括生存、增殖、转移和耐药性。MET扩增和MET过表达几乎总与较短的生存期和预后不良有关。
在未经治的NSCLC中，MET扩增发生率约1%~4%，但MET扩增在EGFR-TKI耐药的患者中发生率更高，除了EGFR T790M突变，MET扩增被认为是EGFR突变阳性晚期NSCLC重要的耐药机制，据报道发生率为5%~26%。目前明确的是MET扩增会使未经治的NSCLC患者预后不良，但是尚不清楚获得性MET扩增是否也会如此。
研究方法
本研究回顾性分析了2014年1月1日~2019年12月31日期间，在治疗过程中至少接受2次活检、通过原位荧光杂交（FISH）检测MET/CEP7的99例NSCLC患者。
满足以下一种或多种标准则定义为MET扩增：
1）MET/CEP7比值≥2；
2）MET/CEP7比值＜2但MET拷贝数≥15；
3）MET/CEP7比值＜2但＞10%的细胞显示MET信号簇。
MET 7号染色体多倍体定义为MET/CEP7比值＜2且5≤MET拷贝数＜15。
非MET扩增或MET 7号染色体多倍体则定义为MET阴性。
研究结果
符合标准的99例患者中，87例接受过2次FISH检测，9例患者接受过3次FISH检测，3例患者接受过4次FISH检测。男性43例，女性56例，平均年龄65岁。
1. FISH检测MET/CEP7
在初次的活检标本中，4例（4%）显示MET扩增，17例（17%）显示MET 7号染色体多倍体，78例（78%）显示MET阴性。在后续的活检标本中，所有患者均表现出持续性或进展性疾病，16例患者出现获得性MET扩增（其中4例初次检测为MET 7号染色体多倍体，12例初次检测为MET阴性）。总共有20例患者在至少1次NSCLC标本中显示出MET扩增。
图1. 初次和后续的活检中的MET状态（MET扩增、MET 7号染色体多倍体、MET阴性）
2. 组织学和肿瘤分期
所有99例患者均为NSCLC，其中85例腺癌，6例鳞癌，8例低分化癌或腺鳞癌。76例（77%）患者在初次活检时为Ⅲ/Ⅳ期，92例（93%）患者在后续活检时为Ⅲ/Ⅳ期。初次活检与第二次活检的中位间隔时间为10.5个月。进行MET/CEP7检测的组织包括肺、淋巴结、胸水和远处转移部位包括肝脏、骨、脑、肾上腺和软组织。
表1. 所有99例患者的人口统计学、病理学和临床特征
3. 分子突变分析
98例（99%）患者进行了至少1次NGS检测，包括88例（89%）接受初次活检和91例（92%）接受后续活检的患者。82例（83%）患者在初次和后续活检中均进行了NGS检测。在突变基因中，EGFR和TP53突变最常见。
表2. 使用NGS在初次和后续活检中的基因突变检测
图2. NGS分析分子landscape演化：更多基因扩增（蓝色）和基因突变（黑色）在后续活检标本中检测到
图3. 初次和后续活检基因突变（TP53、EGFR和其他）汇总
4. EGFR突变
NGS检测的98例NSCLC患者中，41例（41.1%）为EGFR突变，1例EGFR扩增。最常见的突变包括19外显子缺失突变（n=19，46%）、L858R点突变（n=17，41%）、20外显子T790M突变（n=3，7.3%）和18外显子G719A点突变或E709突变（n=3，7.3%）。随访期间，14例患者为获得性T790M突变。初次活检为EGFR野生型的患者，没有在随访期间获得EGFR突变。
5. TP53突变
49例（55.1%）患者在初次活检时显示TP53突变，在后续活检中5例为获得性TP53突变。随访期间，还发现6例初次活检TP53状态未知但后续检测为突变的患者。总共有60例患者出现TP53突变。TP53突变患者中的15例（15/60，25%）和TP53野生型患者中的5例（5/39，12.8%）为MET扩增（P=0.2007）。在MET扩增、MET 7号染色体多倍体和MET阴性组中，TP53突变频率相当。
6. 其他基因突变
在初次/后续活检中，检测到66个其他基因突变，其中18个基因突变出现在2例及以上患者中，48个基因突变只出现在1例患者中。初次活检中，除了EGFR和TP53，其他基因突变在MET扩增组中很少见（0.11/case），而在MET 7号染色体多倍体组（0.54/case）和MET阴性组（1.3/case）更常见。KRAS（n=13）仅在MET阴性组检测出，其次的其他基因突变为PIK3CA（n=7）、ATM（n=5）和SMAD4（n=4）。在后续活检中，获得性基因突变在全部三组患者中均有出现，但没有出现任何单个基因突变的“聚集”。值得注意的是，该队列在任何情况下均未检测到MET突变或14号外显子跳跃突变。
总结
总体而言，数据表明，NSCLC中获得性MET扩增与EGFR-TKI治疗高度相关。
1. Yin W, Liu W, Guo M, et al. Acquired MET amplification in non-small cell lung cancer is highly associated with the exposure of EGFR inhibitors and may not affect patients' outcome. Exp Mol Pathol. 2020 Nov 12;118:104572.
审批编号：CN-71946
有效期至：2021-4-15
排版编辑：肿瘤资讯-Shelley
苏公网安备32059002004080号
