受新冠疫情影响，当地时间1月15～17日，2021年首场肿瘤学学术盛会——美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）以虚拟会议的形式如期举办，学术热情未曾稍减，一如既往带来消化道领域的最新进展。今年共有12项研究入选口头报告（Oral abstract），其中肝胆胰/神经内分泌/小肠癌专场的4个oral分别为2个胆管癌、1个神经内分泌肿瘤和1个胰腺癌相关研究，涉及靶向治疗和化疗新进展。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者！
【摘要265】Infigratinib用于FGFR2基因融合/重排的晚期经治胆管癌，抗肿瘤疗效可期
Final results from a phase II study of infigratinib (BGJ398), an FGFRselective tyrosine kinase inhibitor, in patients with previously treated advanced cholangiocarcinoma harboring an FGFR2 gene fusion or rearrangement
背景
胆管癌接受一线吉西他滨为基础的治疗进展后可供选择的治疗方案有限。FGFR2基因融合在肝内胆管癌中的发生率为13%～17%。该单臂、Ⅱ期临床研究在FGFR融合/重排的经治晚期胆管癌中评估了Infigratinib（ATP竞争性FGFR1～3选择性口服酪氨酸激酶抑制剂）的疗效和安全性。
方法
研究入组了接受一线或以上系统性治疗后进展的成人晚期/转移性胆管癌患者，给予口服Infigratinib 125mg第1～21天，28天为一个周期，治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。所有患者均接受了口服磷酸盐结合剂司维拉姆的预防性治疗。主要研究终点为独立评估委员会采用RECIST v1.1 标准评估客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）。次要终点包括无进展生存（PFS）、疾病控制率、总生存、安全性和药代动力学。既定入组患者人数为160例（队列1/2/3分别为120/20/20例）。本研究报道队列1（FGFR2基因融合/重排，且既往未接受过FGFR抑制剂治疗的患者）的研究结果。
结果
截至2020年3月31日，研究共入组108例患者，其中83例（77%）FGFR2阳性，接受Infigratinib治疗患者的中位年龄为53岁（23～81岁），54%的患者接受了二线或以上治疗。中位随访时间为10.6个月（1.1～55.9个月）。96例（88.9%）患者已经中止治疗（12例仍在治疗）。中心评估的ORR为23.1% (95% CI：15.6%～32.2%)，包括1例完全缓解（CR）和24例部分缓解（PR）；中位DOR为5.0 个月（0.9～19.1个月）。在治疗有响应的患者中，8例（32.0%）患者的DOR≥6个月。患者的中位PFS为7.3个月（95%CI：5.6～7.6个月）。既定亚组分析显示：二线治疗的ORR为34% （17/50），三线或以上（既往治疗线数3～8）治疗的ORR为13.8%（8/58）。最常见的治疗相关不良事件（TEAEs，任意级别）包括高磷酸盐血症（76.9%）、视觉障碍（67.6%，排除中枢性严重视网膜病变/视网膜色素上皮脱离），胃炎（54.6%）和疲劳（39.8%）。视网膜病变/视网膜色素上皮脱离发生率为16.7%（包括1例3级；无4级）。其他常见的3/4级TEAE包括胃炎（14.8%；均为3级）、低钠血症（13.0%；均为3级）和低磷酸盐血症（13.0%；13例3级，1例4级）。
结论
在携带FGFR2基因融合/重排的晚期经治胆管癌患者中，Infigratinib显示出有前景的抗肿瘤疗效和可管理的安全性。一项Infigratinib对比吉西他滨/顺铂化疗用于一线治疗的Ⅲ期研究正在进行中（NCT03773302）。
【摘要266】ClarIDHy研究：Ivosidenib治疗IDH1突变型胆管癌患者，具有总生存获益趋势
Final results from ClarIDHy, a global, phase III, randomized, double-blind study of ivosidenib (IVO) versus placebo (PBO) in patients (pts) with previously treated cholangiocarcinoma (CCA) and an isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation
背景
胆管癌是一类罕见肿瘤，可供选择的有效治疗方案非常有限。在肝内胆管癌中，IDH1突变率约为20%。Ivosidenib（IVO，AG-120）是首类、口服、IDH1突变小分子抑制剂。ClarIDHy研究旨在评估不可切除或转移性mIDH1突变型胆管癌患者治疗中，IVO对比安慰剂的疗效和安全性。研究达到主要终点，独立评估委员会评估的结果显示，IVO对比安慰剂可以显著延长患者的无进展生存（PFS）（HR=0.37, P＜0.0001）。IVO组的客观缓解率（ORR）和疾病稳定率分别为2.4%[3例部分缓解（PR）]和50.8%（n=63）；安慰剂组分别为0%和27.9%（n=17）。生活质量结果分析显示，第2周期第1天时，IVO组患者躯体功能和情感功能评估下降更低。
方法
研究入组了IDH1突变型胆管癌，随机2:1分配接受IVO（500mg PO QD）或安慰剂治疗，分层因素为既往治疗线数（1或2线）。关键入组标准为：不可切除或转移性IDH1突变型胆管癌，ECOG PS 0～1分，有可测量病灶 (RECIST v1.1标准)。安慰剂组患者在影像学证实进展后可以交叉接受IVO治疗。主要研究终点为独立评估委员会评估的PFS。次要终点包括总生存（OS）、ORR、PFS（研究者评估）、安全性和生活质量。
结果
截至2020年5月31日，共780例患者接受IDH1突变检测，187例患者随机分配接受IVO（n=126）或安慰剂治疗（n=61）；13例患者仍在接受IVO治疗。患者的中位年龄为62岁；男/女为68/119例；91%的患者为肝内胆管癌；93%的患者发生了疾病转移；47%的患者既往接受过≥2线治疗。安慰剂组患者，70%交叉接受IVO治疗。目前OS数据已经成熟，IVO组和安慰剂组分别有79%和82%的OS事件，中位OS分别为10.3个月和7.5个月（HR=0.79；95%CI：0.56～1.12；单侧P=0.093）。安慰剂组RPSFT模型（rank-preserving structural failure time model）校正的中位OS为5.1个月（HR=0.49；95%CI：0.34～0.70；P＜0.0001）。IVO组常见的所有级别的治疗紧急不良事件发生率（TEAEs，≥15%）为：恶心41%、腹泻35%、疲劳31%、咳嗽25%、腹痛24%、食欲减低24%、腹水23%、呕吐23%、贫血18%和便秘15%。≥3级TEAEs发生率，IVO组和安慰剂组分别为50% vs 37%；≥3级TRAEs发生率，IVO组和安慰剂组分别为7% vs 0%。IVO组和安慰剂组，分别有7%和9%的患者因为AE导致治疗停止。未观察到治疗相关死亡。
结论
IVO对比安慰剂组显示出较好的耐受性，并在安慰剂组有较高交叉率的情况下，观察到OS改善的趋势。结合IVO组有统计学意义的PFS改善，更好的生活质量和较好的安全性，提示IVO用于晚期IDH1突变型胆管癌可以带来临床获益。
【摘要360】阿昔替尼联合奥曲肽LAR治疗晚期G1/2非胰腺神经内分泌肿瘤未带来显著PFS获益
A phase II/III randomized double-blind study of octreotide acetate LAR with axitinib versus octreotide acetate LAR with placebo in patients with advanced G1-G2 NETs of non-pancreatic origin （AXINET trial-GETNE-1107）
背景
肿瘤血管生成在神经内分泌肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。阿昔替尼是一个有潜力的选择性VEGFR-1/2/3抑制剂，在多个血管生成依赖的实体瘤中显示出较好的疗效。这一随机、双盲、Ⅱ/Ⅲ期研究，旨在评估阿昔替尼用于晚期G1/2非胰腺神经内分泌肿瘤的疗效和安全性。
方法
符合入组条件的患者按1:1随机分配接受奥曲肽LAR（30mg IM Q4W）联合阿昔替尼（5mg BID）或安慰剂治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。分层因素包括患者诊断至入组时间（＞或＜12个月），原发肿瘤部位（胃肠道vs非胃肠道）和Ki-67 指数（＜5% vs＞5%）。允许患者既往接受过SSA，IFN和至多2线系统性治疗，但要求患者既往未接受过靶向VEGF或VEGFR的治疗。在入组前12个月内发生过临床和/或影像学进展的患者可以入组。主要研究终点为无进展生存（PFS）。次要终点包括总生存（OS）、至疾病进展时间、客观缓解率（ORR）、疗效持续时间、生化疗效和安全性。
结果
共256例患者参与随机（Ⅱ期部分106例，Ⅲ期部分150例），阿昔替尼组和安慰剂组分别为126例和130例。入组患者的主要临床特征包括：中位年龄61岁（21～85），52%为男性，PS 0～1分患者（64%和35%）, 肿瘤分级G1/2（29%和71%），原发肿瘤部位[GI（40%）、肺（17%）、其他部位（32%）]。既往治疗经过：SSA（46%）、依维莫司（13%）、化疗（13%）、TACE（5%）和PRRT（2%）。疗效分析结果显示，阿昔替尼组对比安慰剂组，ORR显著更高（17.5% vs 3.8%，P=0.0004）。PFS分析结果也提示阿昔替尼组比安慰剂组更优，尽管两组PFS无显著统计学差异（中位PFS：17.2 vs 12.3个月，HR=0.816，P=0.169）。3～4级治疗相关AEs发生率，阿昔替尼组较安慰剂组更高（52% vs 13.8%），包括高血压（21% vs 6 %）、心脏异常（3.2% vs 0.7%）、腹泻（13% vs 1.5 %）、无力 （9% vs 3%） 和恶心/呕吐（2% vs 0.7%）。3例患者出现治疗相关性死亡，阿昔替尼组1例（心脏衰竭），安慰剂组2例（心肌梗死和肝肾综合征）。
结论
尽管这一研究并未观察到阿昔替尼联合奥曲肽LAR治疗晚期G1/2非胰腺神经内分泌肿瘤可以带来显著的PFS获益，但联合方案具有活性和可耐受的安全性。目前数据仍在进行进一步分析，将由研究中心采用盲态影像学进行PFS分析。
【摘要377】mFOLFIRINOX方案用于临界可切除胰腺癌新辅助治疗，相比历史数据改善OS
Alliance A021501: Preoperative mFOLFIRINOX or mFOLFIRINOX plus hypofractionated radiation therapy （RT） for borderline resectable （BR） adenocarcinoma of the pancreas
背景
临界可切除胰腺导管腺癌（PDAC）患者接受新辅助治疗的中位OS为18～23个月，为确立该类患者的参考治疗方案，在未来研究中可与新的治疗方法进行比较，这一Ⅱ期研究评估了新辅助mFOLFIRINOX方案联合或不联合放疗治疗临界可切除PDAC。
方法
研究入组了ECOG PS 0～1分的临界可切除PDAC患者，入组前接受中心影像学评估，A组患者接受8个周期新辅助mFOLFIRINOX方案（奥沙利铂85mg/m2、伊立替康180mg/m2、亚叶酸钙400mg/m2和静脉氟尿嘧啶2400mg/m2治疗，用药46小时），B组患者接受7个周期mFOLFIRINOX方案治疗，序贯立体定向放疗（SBRT, 33～40Gy/5f）或低分割放疗（HIGRT, 25Gy/5f）。两组患者均在新辅助治疗后未出现疾病进展的情况下接受胰腺切除术，之后接受4个周期mFOLFOX6方案辅助治疗（奥沙利铂85mg/m2、亚叶酸钙400mg/m2和静脉氟尿嘧啶 2400mg/m2，用药46小时）。主要研究终点为18个月总生存（OS）率，与历史对照数据50%进行对比。既定的中期分析时间为最初入组的30例患者中，前11例接受了R0切除。
结果
155例患者筛选入组，其中126例参与分配至A组（n=70；54随机，16例为B组结束入组后进入）或B组（n=56；中期分析后结束入组，所有患者均为既往随机分配）。患者的中位年龄，A组和B组分别为63岁和67岁，中为CA 19-9水平，A组和B组分别为171U/ml和248U/ml。ECOG PS评分0分的患者，A组和B组分别为51%和57%。两组患者的基线特征均衡，治疗相关信息总结见表1。采用K-M法评估，A组和B组18个月的OS率分别为67.9%（95%CI：54.6%～78.0%）和47.3%（95%CI：33.7%～59.7%）。在接受胰腺切除的患者中，A组和B组患者的18个月OS率分别为93.1%（95%CI：84.3%～100%）和78.9%（95%CI：62.6%～99.6%）。A组和B组患者分别中位随访27个月和31个月后，中位OS分别为31.0个月（95%CI：22.2个月～NE）和17.1个月（95%CI：12.8～24.4个月）。
表1. 两组的治疗情况
结论
该研究结果提示，mFOLFIRINOX方案用于交界性可切除PDAC患者，相比于历史数据可以取得更好的OS结果。mFOLFIRINOX方案联合低分割放疗对比历史数据并没有改善OS。mFOLFIRINOX方案可以作为后续新药研究的对照方案。
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