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ADJUVANT、EVAN研究vs. ADAURA研究：仅仅是一代与三代的差异吗？

2021年01月11日

ADJUVANT研究、EVAN研究与ADAURA研究均是肺癌术后辅助治疗领域的重要研究，且均是由中国学者领衔执行，三项研究所探索的药物分别是一代吉非替尼、厄洛替尼和三代奥希替尼，相应的结果想必各位读者也都很熟悉，在此，笔者也不在赘述。本期推送，笔者和大家一起聊一聊这三项研究中，一些重要但是容易被忽视的区别(以下内容纯属笔者个人观点，如有不当，欢迎批评)。

首先，最大的区别是：基于ADAURA研究，FDA批准了奥希替尼的扩大适应症，而基于ADJUVANT研究或EVAN研究的结果，目前中国或美国并未批准两款药物的扩大适应症。为什么同样是DFS的阳性结果，药物的命运迥然不同呢？对于术后辅助治疗，笔者一直认为，OS才是最终的金标准，DFS是否是一个可接受的替代终点有待商榷，这一点在前期的推送中笔者已经详细探讨过。但是，FDA仍然基于ADAURA研究的DFS结果批准了奥希替尼的扩大适应症申请。笔者大胆推测，原因有二：第一，ADAURA研究的数据确实极为惊艳，0.17的HR值以及分开超级明显的生存曲线，强烈预示着DFS的结果极有可能转化为OS的阳性结果，其次，若想得到ADAURA研究的OS数据，仍然需要很长的时间来随访。即使是本次DFS的分析，也是经过独立评审委员会分析后，提前两年揭晓的结果，可想而知，若想获得OS的数据，继续等待3-5年是完全有可能的。在这种情况下，对于一种有明显治疗优势的治疗手段，FDA提前批准其上市便不难理解。不过，在同期发表于JCO的一篇评论中，来自加拿大皇后大学的Gyawali教授也指出，ADAURA研究DFS的优势能否转化为OS的优势只是处于猜测阶段，既往也有DFS获得巨大优势，但OS最终为阴性的结果，如伊马替尼术后辅助治疗胃肠道间质瘤，HR=0.35，但最终的OS还是阴性结果。因此，如果ADAURA研究最终的OS是阴性的，不知道FDA的决定是否会改变呢？

到这里，可能会有读者问：ADJUVANT研究与EVAN研究同样是DFS的阳性结果，为何吉非替尼和厄洛替尼的上市未获得批准呢？其实，在ADJUVANT研究的首次数据公布时，两条生存曲线在36个月的时候已经开始出现了融合的趋势，而两组DFS约10.0个月的差异也恰恰是晚期患者接受一代EGFR-TKI的中位PFS数据，因此，ADJUVANT研究DFS的获益转化为OS的获益并不是一个大概率事件，而后续更新的OS数据也印证的这种猜测；虽然EVAN研究两条生存曲线分开明显，未见到明显融合的趋势，其HR=0.268也是一个非常漂亮的数据，但需要注意的是，该研究在进行设计的时候，α=0.2，也即是说，研究允许有20%的可能获得假阳性结果，对于一项确认性研究，显然，这样的标准过于宽松，监管部门不能也不可能基于此批准扩大适应症，因为这样做风险太大，此外，EVAN研究的主要研究终点是2年DFS率，而不是中位DFS，在这种情况下，两组的中位DFS只能是探索性数据。在DFS是主要研究终点，是确证性数据的情况下，学术界都存在争议，更何况只是探索性质的DFS数据。所以，厄洛替尼未能获批也在情理之中。

其次，三项研究在研究设计上存在巨大差异。其中，ADJUVANT研究与EVAN研究设计相似，患者接受根治性手术治疗直接进行随机化，分别接受靶向治疗或化疗，而ADAURA研究则是允许患者接受标准治疗后随机化，这也就是为什么ADJUVANT研究与EVAN研究的对照组是化疗，而ADAURA研究的对照组是安慰剂的原因。从文献中的时间看，ADJUVANT研究于2011年9月完成首例患者入组，而ADAURA研究则是在2015年11月完成首例患者入组。为何两项目的相同的试验，ADAURA研究没有采取与ADJUVANT研究相似的研究设计呢？首先，在ADJUVANT研究执行时，这一研究设计遭到部分国际专家反对，其中一种观点是靶向治疗应当在标准治疗之后进行，毕竟在ADJUVANT研究之前，国际上已经有了BR19和RADIANT两项术后辅助靶向治疗的相关研究，这两项研究设计与ADAURA研究类似；其次，ADJUVANT研究设计并不“讨巧”，因为他的对照组是化疗，而ADAURA研究在化疗之后才进行随机化，这样即使给予安慰剂治疗，也并不存在伦理问题，可以名正言顺的找“最软的柿子捏”，这样，既可以避开ADJUVANT研究的缺点，还可以使得到阳性结果的机会增加，何乐而不为呢？

第三，研究在其他细节方面也存在差异。比如，ADJUVANT研究只入组II-IIIa期患者，EVAN研究则更进一步，只入组IIIa期患者，而ADAURA研究则入组了Ib-IIIa期患者；在治疗时长方面，ADJUVANT研究与EVAN研究为2年，而ADAURA研究是3年；随访间隔方面，ADJUVANT研究与EVAN研究每3个月进行一次，而ADAURA研究基本每半年随访一次。

小结

ADJUVANT研究、EVAN研究与ADAURA研究为一代及三代药物在术后辅助治疗领域的应用提供了翔实的循证医学证据，对化疗在这一领域的应用造成了巨大的冲击。在术后辅助治疗领域，我们能否做到Chemo-free呢？笔者认为，短期内很难做到，一方面，一代药物并无OS优势，使得很多专家仍然认为化疗才是当前的标准治疗，其次，三项研究均未能回答的一个问题就是：在靶向治疗的基础上联合化疗，疗效是否会更上一层楼呢？目前，NeoADAURA研究(NCT04351555)正在进行中，探索的正是这一问题。如果联合治疗效果更好，那Chemo-free更加遥遥无期。

PS：本文仅仅代表笔者个人意见，并不构成对任何治疗药物的推荐或反对。

参考文献

略(如需，请私)。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编

2021年01月14日

程曦

浙江大学医学院附属邵逸夫医院 | 肿瘤内科

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