2020年是不平凡的一年，我们迎战了突如其来的新冠疫情；2020年也是胃肠间质瘤（GIST）领域风起云涌的一年，新药新进展频频问世，推动GIST诊疗不断向前。值此年终岁首，2021年1月8日，【良医汇】倾力打造了“HOW WE TREAT GIST大型网络云会议暨2020年GIST年终盘点”，梳理年度进展，展望诊疗未来。
大会特邀南京金陵医院秦叔逵教授、北京大学肿瘤医院沈琳教授和北京大学人民医院叶颖江教授担任大会主席，特设主会场及针对复发转移GIST的分会场。其中分会场特邀河北医科大学第四医院李勇教授、复旦大学附属中山医院沈坤堂教授和四川大学华西医院张波教授担任主席，携GIST领域名家，就复发转移GIST的手术和药物治疗热点话题进行学术分享和讨论。【肿瘤资讯】撷取分会场精粹，与读者分享。
大会主席李勇教授简短致辞后，会议进入学术分享。
学术前沿
复发转移性GIST的外科治疗策略
新疆医科大学附属肿瘤医院的王海江教授指出，GIST患者在一线伊马替尼治疗进展后，二、三线药物的临床获益有限，手术联合靶向药物可能是较好的治疗模式之一。手术效果与伊马替尼的治疗反应有关，治疗反应越好，术后生存越佳。外科手术可以为靶向治疗后的转移性GIST患者带来生存获益，并有可能减少伊马替尼治疗有效的转移性GIST二次突变的发生。总体来说，有效的靶向治疗、肿瘤负荷不高、R0/R1切除，可能是达到良好治疗效果的关键因素。
关于手术治疗的时机，王海江教授强调，应在靶向治疗效应达到最大时积极争取手术。对于已处于广泛进展期的GIST，不推荐手术；处于局限性进展期的GIST可考虑手术、射频消融（RFA）等；而对治疗有反应的GIST，应考虑外科手术。
晚期耐药GIST的高度异质性
南京医科大学第一附属医院的徐皓教授谈到，多项研究表明，GIST患者在一线伊马替尼治疗进展后，自二线治疗开始即存在多个继发突变，肿瘤呈现出空间和时间上的高度异质性，这为后续治疗带来了极大的挑战，因为单一药物很难对多个突变位点形成广泛的抑制，现有的二、三线药物仅对部分突变有效，因此有效率非常有限。虽然NCCN、ESMO和CSCO等权威指南一致推荐对拟行TKI治疗和继发耐药的患者行KIT和PDGFRA基因检测，但由于晚期GIST患者取样困难，无创ctDNA检测阳性率也受肿瘤负荷等多种因素的影响，肿瘤负荷小的阳性率偏低，致使国内国外的GIST基因检测率都非常低。研发能够广泛抑制突变位点的新药迫在眉睫。
瑞派替尼应运而生，这是一种新型的开关控制抑制剂，具有独特的双重作用机制，可以同时抑制开关口袋及活化环开关，从而精准并广谱地抑制KIT及PDGFRA突变。在其关键性的Ⅲ期INVICTUS研究中，瑞派替尼用于≥四线治疗较安慰剂显著延长中位无进展生存期（PFS），因此获FDA批准GIST四线治疗适应证。2020年的CTOS会议上，针对INVICTUS研究所做的基因组分析显示，接受≥四线治疗的晚期GIST患者具有高度异质性的继发突变，而瑞派替尼对于所有的原发突变和继发突变亚组均有获益，印证了该药对KIT和PDGFRA突变的广谱抑制作用。
新型TKI作用机制及临床前研究进展
浙江大学医学院附属邵逸夫医院的钱浩然教授指出，一线伊马替尼耐药后，后续治疗存在五大困境：①后线治疗临床获益时间短，获益人群比例低，且即使获益也大多只能达到疾病稳定（SD）；②与一线药物相比，二、三线治疗对服药人群的体力要求更高；③一线伊马替尼治疗继发性耐药后，二、三线药物的毒副作用大，毒副反应发生率高；④真实世界中后线治疗多需要减量或间歇期调整，甚至停药；⑤一线伊马替尼治疗耐药后可能会发生多个耐药突变，而现有的二、三线药物只能控制部分突变。因此临床亟需一个能够针对KIT/PDGFRA各种继发广泛突变的广谱抑制剂。
钱浩然教授阐释了KIT激酶活化的关键步骤，一是结合ATP，二是活化环进入开关口袋。既往的TKI均设计为ATP类似物，通过与ATP结合区竞争性结合而阻止激酶磷酸化和活化，但这种TKI与ATP结合区的结合能力受ATP浓度或继发突变（ATP结合区或活化环）的影响。瑞派替尼采用了独特的设计思路，能同时与开关口袋和活化环结合，阻止两者结合，将激酶持续锁定在非活化构象。由于瑞派替尼是作用在激酶活化的最后一步，药物作用不受ATP浓度或继发突变（ATP结合区或活化环）的影响，因此对各种继发突变均具有广泛的抑制作用。
基于酶水平、细胞水平和动物模型等的临床前研究均证实，瑞派替尼高选择性广谱抑制KIT和PDGFRA激酶的各种原发和继发突变。且由于瑞派替尼的作用靶点比较集中，高选择性抑制KIT和PDGFRA激酶，因此较其他多靶点的TKI安全性更优。
晚期GIST治疗新进展及临床经验分享
中山大学附属第一医院的张信华教授指出，晚期GIST治疗仍存在未满足的临床需求，主要是一线伊马替尼治疗进展后，二、三线治疗选择相当有限，且疗效不尽如人意，客观缓解率（ORR）很低，PFS也很短。新药的研发和应用为患者带来了新的希望。
NAVIGATOR Ⅰ期研究中，阿泊替尼用于PDGFRA外显子18尤其是D842V突变的患者取得了非常高的ORR和PFS率，遗憾的是其针对全人群三线治疗的VOYAGER Ⅲ期研究以失败告终。
INVICTUS研究中，2019 ASCO大会和Lancet Oncology发表的数据显示，瑞派替尼用于晚期GIST≥四线治疗，较安慰剂显著改善PFS（6.3个月 vs 1.0个月），疾病进展或死亡风险显著降低85%（HR=0.15，P＜0.0001），且安慰剂组患者交叉至瑞派替尼仍然存在总生存期期（OS）获益，提示晚期患者越早使用瑞派替尼获益越大。2020 ESMO大会延长了9个月随访期的更新数据显示，ORR由ASCO大会公布的9.4%提升至11.8%且缓解持久，中位OS由15.1个月延长到“尚未达到”。且瑞派替尼安全性良好，患者生活质量显著改善。瑞派替尼已经以最高等级推荐写入了中外权威指南如NCCN指南和CSCO指南。
正在进行的Ⅰ期研究显示，针对伊马替尼耐药后的晚期GIST患者，瑞派替尼（150mg QD）二线和三线治疗的ORR和中位PFS分别为19.4%、10.7个月和14.3%、8.3个月，优于二线舒尼替尼（6.8%，5.6个月）和三线瑞戈非尼（4.5%，4.8个月）的历史数据。这提示瑞派替尼往更前线推进的潜力巨大。该Ⅰ期研究还显示，瑞派替尼150mg QD治疗进展后升量至150mg BID患者仍能获益，无论治疗线数如何，且剂量提升后安全性良好。目前评估瑞派替尼与舒尼替尼二线治疗GIST患者的疗效和安全性的INTRIGUE研究及国内的二线、四线桥接试验正在进行中。期待研究获得成功，助益更多GIST患者。
张信华教授还分享了几例瑞派替尼四线治疗的成功案例，以实例印证了瑞派替尼的疗效和安全性特点。
大咖对话
在复旦大学附属中山医院沈坤堂教授、四川大学华西医院张波教授的主持下，中山大学附属第六医院邓艳红教授、福建医科大学附属协和医院周永建教授和河南省肿瘤医院庄競教授针对4位专家的演讲主题展开热烈讨论，讨论议题主要集中在“手术在复发转移性GIST中的应用和价值，及晚期GIST应根据突变类型推荐靶向治疗还是根据一、二、三、四线序贯推荐”。大家认为：虽然复发转移性GIST的预后取决于药物治疗的疗效，但外科在其中仍占重要地位，手术不可轻言放弃。目前，新药的研发和问世使患者拥有了更多选择，瑞派替尼对KIT/PDGFRA激酶的高选择性广谱化抑制特点为伊马替尼耐药后的异质性突变提供了解决方案。未来，希望能研发出更多针对不同突变位点的新药，也希望基因检测能够得到普及，使患者在治疗早期就能实现基因指导下的精准化治疗，精准化治疗将是GIST治疗的未来趋势。
主席总结
在热烈的讨论中，会议不知不觉接近尾声。李勇教授总结道，晚期GIST 分为局部晚期和转移复发晚期两类，后者又分为可切除、不可切除和潜在可切除三类，应根据具体情况选择直接手术还是手术联合靶向治疗。GIST是靶向治疗成功的典范，从分线治疗过渡到按基因型治疗必将是未来趋势。2020年新药的研发使GIST患者拥有了更多选择，2021年将是GIST靶向治疗的春天，期待春天的早日来临。
排版编辑：Frank
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