受新冠疫情影响，2020年第43届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）已于当地时间12月8～11日以线上会议的形式召开。SABCS作为乳腺领域规模最大、最具影响力的国际性会议，各种乳腺癌诊疗的最新研究结果汇聚于此。在今年的大会上，针对HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者，学者们进一步公布了靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利的PALOMA-2事后分析和真实世界研究，为哌柏西利的临床实践提供更多参考信息。
中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院院长助理、乳腺内科主任
国家重点研发计划创新合作重点专项首席专家
浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委
浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员、疼痛分会副主委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主委、乳腺癌专业委员会候任主任委员
浙江省免疫学会副理事长（肿瘤免疫与生物治疗专业委员会前任主委）
浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长
既往有基础病史的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者使用哌柏西利治疗的疗效和安全性：PALOMA-2事后分析（abs PS10-14）
在PALOMA-2研究中，与安慰剂＋来曲唑相比，哌柏西利＋来曲唑能够显著延长ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的无疾病进展生存期（PFS）。本次PALOMA-2研究的事后分析中，对哌柏西利＋来曲唑治疗PALOMA-2研究中在基线存在基础疾病患者的安全性和有效性进行了分析。
研究对携带有基础疾病（胃肠道、肌肉/骨骼、代谢、血管/心脏）的666例绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者进行2:1随机分组，分别接受哌柏西利（125mg/天，3/1疗程）＋来曲唑（2.5mg/天，连续使用）或安慰剂＋来曲唑治疗，并且对基线特征、PFS和安全性进行评估。
在基线时，41.4%的患者既往存在消化道疾病（如便秘、胃食管反流病、恶心等），58.6%的患者既往存在骨骼/肌肉疾病（如关节痛、背痛、骨痛、骨关节炎等），38.9%的患者既往存在代谢性疾病（如糖尿病、高胆固醇血症、BMI > 30等），57.4%的患者既往存在血管/心脏疾病（如潮热、高血压等），治疗组以及各亚组之间的基线特征相似。超过40%的患者，既往存在1种及以上的基础疾病。哌柏西利＋来曲唑组患者的中位PFS高于安慰剂＋来曲唑（图1）。
图1.各组以及组间PFS差异
总体而言，在所有亚组中，哌柏西利＋来曲唑组的不良事件更多，其中，中性粒细胞减少症最为常见。在各治疗组之间，不论基础疾病情况如何，由不良事件所导致的剂量改变情况相似。
结论：无论基线时，ER+/HER2-晚期乳腺癌患者是否存在消化道疾病、骨骼/肌肉疾病、代谢性疾病和血管/心脏疾病等，哌柏西利＋来曲唑均显示出对PFS的延长以及一致的药物安全性。
哌柏西利联合内分泌治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌真实世界疗效（abs PS10-40）
哌柏西利是一款高选择性的CDK4/6抑制剂，与芳香化酶抑制剂或氟维司群联合适用于芳香化酶抑制剂治疗进展和绝经前使用促黄体生成素抑制剂（LH-RH）的HR+/HER2-进展的晚期乳腺癌患者。本研究将对居里研究所（IC）的药物使用经验予以报道。
研究者搜集到2016年11月～2018年12月在居里研究所治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的病历、病理及影像资料，并予以回顾性分析，这些患者均将以哌柏西利为基础的联合用药方案作为1线或2线治疗。
研究共纳入了310例绝经前（24.5%）和绝经后患者（75.5%）。中位年龄为61.8岁（区间为23.5～92.1）。在这些患者中，通过东部肿瘤协作组（ECOG）进行体力状态评分显示，0分占59.7%，1分占32.1%，2分占8.2%。晚期乳腺癌患者占26.8%。51.0%的患者至少有1个内脏病灶，30.3%的患者仅有骨骼病灶，28.1%的患者至少有3个或3个以上的转移病灶，但没有出现脑部病灶的患者。
既往有49.4％的患者和60.7%的患者分别进行过化疗和内分泌治疗。72.6%的患者将哌柏西利作为一线治疗用药，27.4%的患者将哌柏西利作为二线治疗用药。
在既往至少经历过一次内分泌治疗的患者中，51.1%的患者显示出了治疗敏感性，即在完成辅助内分泌治疗后24个月内无复发或复发转移的患者在内分泌治疗6个月内疾病无进展。
在以哌柏西利为基础的联合方案中，联合芳香化酶抑制剂的患者占比为66.8%，联合氟维司群的患者占比为33.2%。19.7％的患者使用了LH-RH。在出现骨转移的患者中，68.5%的患者使用了地舒单抗（denosumab）。
中位随访时间为20.7个月，使用哌柏西利至第12个月时，94.5%的患者依旧存活。在未曾接受过内分泌治疗的患者、内分泌治疗敏感的患者以及内分泌治疗耐药的患者中，中位无进展生存分别为23.4个月（95%CI:21.6-NR）、22.7个月（95%CI:14.7-NR）（HR值为1.2，95%CI：0.81-1.77，P=0.0027）和13.4个月（95%CI:10.7-20.8）（HR值为1.88，95%CI：1.29-2.73，P=0.003）（图2）。
图2. 哌柏西利在既往不同内分泌治疗状态患者中的无进展生存率
尽管在单因素分析中，既往内分泌治疗可以作为无疾病进展的预后因素，但是在多因素分析中却并无关联。三个预测PFS较短的不良因素分别包括既往化疗（HR值为1.6，95%CI：1.12-2.29，P<0.001）、起始ECOG评分为2（HR值为2.72，95%CI：1.55-4.79，P<0.001）和伴有3处及以上的转移（HR值为1.61，95%CI：1.152.26，P<0.001）（表1）。
表1. 多因素回归分析内分泌治疗敏感和未经内分泌治疗人群PFS的预后因素
安全性方面，不良反应主要为3～4级的血液不良反应为中性粒细胞减少（72.3%）、白细胞减少（43.9%）、贫血（3.2%）和血小板减少（2.9%）。其他的不良事件（所有级别）包括感染（16.5%）、口炎（13.9%）和脱发（13.9%）。29.4%的患者因为不良反应而至少进行了1次治疗剂量的修改，5.7%的患者因为治疗毒性而永久停药。
结论：本组未经选择的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，哌柏西利的疗效和安全性数据与过去的研究惊人相似。哌柏西利联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的基石性治疗。在真实世界研究发现，既往未接受内分泌治疗或内分泌治疗敏感的患者，其中位PFS最长，特别是既往未接受化疗、ECOG评分小于2、转移灶＜3个的患者，PFS获益更多。
哌柏西利联合AI治疗ER+HER2-老年（≥75岁）女性初治转移性乳腺癌的疗效和耐受性：一项英国多中心、大型“真实世界”研究（PS10-25）
既往，FDA在≥75岁的女性（N=198）中评价了所有CDK4/6抑制剂的安全性，发现一线治疗中使用CDK4/6抑制剂的毒性增加，且需要调整剂量，但不同CDK4/6抑制剂之间的毒性特征不同。一项纳入≥75岁患者(n = 83)的PALOMA研究和≥70岁患者(n = 92)的美国医疗保健中心研究提示哌柏西利的耐受性良好，因此，需进一步开展真实世界数据验证。
本研究是一项纳入了英国13家癌症中心123例患者的回顾性分析，患者为≥75岁的ER+/HER2-晚期乳腺癌，且均至少接受过1周期哌柏西利联合AI治疗。研究中，患者的中位年龄为79岁（75-90岁），98%患者的ECOG体能状态为0-2，同时使用Charlston合并症指数对合并症进行评分（CCI-评分越高表示合并症越多），102例患者的CCI≤10，18例患者的CCI > 10。115例患者的palbociclib起始剂量为125 mg，但8例(6.5%)患者的起始剂量较低，其中1/3患者的CCI > 10。合并用药的平均数量为4（0-12）。52%的患者存在内脏转移，33例(26.8%)仅有骨转移。接受治疗的中位周期数为10（1-36）。
结果显示，60例(48.8%)患者需要调整一次低剂量，18例患者需要二次降低剂量级，2例患者需要降低三次剂量。剂量降低的最常见原因为G3/4级中性粒细胞减少症 (N=31)和G1-3疲乏 (N=12)。75例患者(61%)需要延迟给药，9%的患者因不良反应而停止治疗。所有级别中性粒细胞减少的发生率为88.6%，仅1例患者(0.8%)发生发热性中性粒细胞减少。其他所有级别的常见不良反应为疲乏(62.6%)、贫血(61.8%)和血小板减少(57.7%)。12例(9.7%)患者因不良反应需要住院治疗。
图3. 维持起始剂量的患者数（左）和不良反应（右）
在数据分析时，111例患者接受了影像学疗效评估，最佳疗效为1例（0.9%）患者完全缓解(CR)、部分缓解(PR) 32.4%和疾病稳定(SD)57.7%，临床获益率（CR + PR + SD≥24周）为91%。10例患者(9%)发生疾病进展。截止分析时，中位随访13个月（1-36个月），中位无进展生存期尚不成熟。
图4. 最佳疗效评价情况
结论：本真实世界数据结果表明，哌柏西利也是老年女性患者安全、有效的治疗选择，且可管理。与既往哌柏西利用于老年患者的研究数据相比，哌柏西利在真实世界中的发热性中性粒细胞减少症发生率较低。尽管剂量降低和延迟给药率高于已发表的数据，但临床获益率未受到影响。
专家点评
已有大宗临床研究证实了CDK4/6i联合AI或氟维司群治疗HR+/HER2-ABC患者的标准治疗地位，被ABC5国际共识指南确定为IA推荐。但患者基线时的基础疾病是否会该联合方案的疗效和安全性一直是临床关注的重点。在本次年会报告的PALOMA-2事后分析中显示，不论ER+/HER2-晚期乳腺癌患者基线时伴有何种基础疾病，均能从哌柏西利＋来曲唑方案中得到获益。
另外，在2020年ESMO大会上公布的PALOMA-3研究事后分析也显示，一般情况好、内分泌治疗敏感、无内脏转移和未接受化疗的患者，使用哌柏西利联合治疗的总生存（OS）显著延长。与真实世界研究中，预测PFS短的三个不良预后因素不谋而合，也即既往接受化疗、多发转移和一般状态差。而且，在真实研究中，既往内分泌敏感的患者无进展生存时间更长，既往未接受内分泌治疗和曾经接受内分泌治疗患者的中位PFS分别为23.4个月和22.7个月，而存在内分泌耐药的患者仅为13.4个月。同时，既往接受过化疗、ECOG评分2分及≥3个内脏转移灶患者的PFS更差。这意味着基本情况良好、内分泌敏感和一线选用是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗获益最大的优选因素。
此外，在疗效确切的同时，药物的安全性也是大家重点关注的方面。在ER+/HER2-的晚期乳腺癌的治疗中，哌柏西利＋内分泌治疗在疗效上取得了令人惊艳的成绩，但是，毕竟该方案证据确立和临床应用时间尚短，有必要在真实世界研究中加以进一步证实，上述研究的确证明哌柏西利联合治疗的安全性与既往研究结果一致，最常见的不良反应仍为中性粒细胞减少症，且仅少数患者因为毒性而永久停药。同时，老年女性患者（≥75岁）应用哌柏西利同样安全、有效，最常见的剂量降低原因是中性粒细胞减少症，仅9%的患者因不良反应而停止治疗， 而老年患者临床获益率高达91%。
因此，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，应该早期使用哌柏西利联合内分泌治疗，尤其是那些未经化疗和内分泌敏感的患者，早用获益长，尤其是一线治疗和内分泌敏感性的患者，高龄和基础合并症并非禁忌。
1. Efficacy and safety of palbociclib (PAL) in patients (pts) with estrogen receptor-positive (ER+)/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) with preexisting conditions: A post hoc analysis of PALOMA-2. 2020 SABCS abs PS10-14.
2. Real life efficacy of palbociclib and endocrine therapy in HR positive, HER2 negative advanced breast cancer. 2020 SABCS abs PS10-40.
3. Tolerability and efficacy of palbociclib in combination with an aromatase inhibitor (AI) in older women (≥75 years) with ER +, HER2- metastatic breast cancer. A large ‘real world’ UK multi-centre study. 2020 SABCS abs PS10-25.
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