Long-Term Responders After Brentuximab Vedotin: Single-Center Experience on Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma and Anaplastic Large Cell Lymphoma Patients
维布妥昔单抗（Brentuximab Vedotin）是一种抗体-药物偶联、靶向CD30阳性细胞的新型抗肿瘤药，被认为是复发/难治性淋巴瘤的潜在解决方案，其有效性与安全性已在临床试验中得到证实，但尚缺乏真实世界数据。来自意大利的学者在在The Oncologist期刊报道了维布妥昔单抗用于治疗复发和难治性霍奇金性淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤患者的一项单中心长期研究的统计分析结果，证实其在真实世界中也能产生和临床研究相近的良好治疗效果。肿瘤资讯特邀梁蓉教授为您解读这项真实世界研究的成果。
本文要点
1. 针对淋巴瘤的临床研究证实维布妥昔单抗安全有效
2. 维布妥昔单抗在真实世界表现良好
3. 未来仍需开展大样本分析与亚群探索
空军军医大学西京医院 教授/主任医师、博士（后）导师，内科学教研室主任兼血液科副主任，淋巴瘤MDT负责人
学术任职：CSCO抗白血病/淋巴瘤联盟委员；中国女医师协会血液淋巴专业委员会常委；CACA血液肿瘤专委会淋巴瘤分会委员等；省抗癌协会白血病专业委员会副主任委员、淋巴瘤专业和造血干细胞移植专业常委等
CACA淋巴瘤科普教育基地负责人
美国MD 安德森癌症中心淋巴瘤/骨髓瘤中心访问学者
主要研究方向为淋巴造血系统肿瘤的基础与临床。负责国家自然基金4项、省部级课题2项，主笔申请Clinical Trial研究，获省部级科技进步奖3项，第1作者发表SCI论文20余篇
针对淋巴瘤的临床研究证实维布妥昔单抗安全有效
霍奇金性淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）患者若对前期治疗无应答或在初级治疗后复发，通常只能采取挽救性化疗方案（目的是从外周血中获取自体干细胞），然后再进行大剂量化疗和自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）。系统性间变大细胞淋巴瘤（systemic anaplastic large cell lymphoma，sALCL）一线治疗后的复发率为40%~65%，且对于复发患者尚未建立治疗标准，临床通常也采用化疗后ASCT。但在对化疗产生耐药性的sALCL患者中，ASCT的效果仍然较差，长期生存率很少超过15%~17%。
另外，鉴于大多数难治性/复发（refractory/relapsed，R/R）HL或复发sALCL患者在接受ASCT治疗前，都需要经历伴随严重毒副作用的高剂量化疗方案，先前治疗的沉重负荷导致的诸如移植前细胞干细胞减少等问题，将带给ASCT极大挑战。疾病进展是ASCT失败的主要原因，亦是导致不良预后的最重要因素；而对于ASCT术后出现疾病进展的患者，或是不符合ASCT条件的患者，目前尚无合适的治疗选择。
既往有大量研究致力于优化大剂量化疗方案和ASCT在淋巴瘤中的治疗效果，直到维布妥昔单抗为这些患者带来可能的新选择。维布妥昔单抗是一种靶向CD30阳性细胞的抗体药物偶联物，由人源靶向CD30单抗、甲基澳瑞他汀E（微管抑制剂MMAE）通过蛋白酶可切割的连接体偶联而成。在既往临床试验中，维布妥昔单抗治疗方案用于R/R HL和sALCL人群中均取得了正向结果。关键性Ⅱ期研究结果显示，维布妥昔单抗用于ASCT后R/R HL患者ORR为75%，其中34%为完全缓解（CR）；在sALCL患者中，维布妥昔单抗治疗带来了高达86%的ORR，其中57%为CR。最近更新的两项关键研究表明，在HL和sALCL病例中维布妥昔单抗可以带来完全持久的疾病缓解，甚至可能并不需要额外的巩固治疗。这种高反应率不仅对既往预后不良的患者有着重要意义，对一线R/R患者来说，也意味着维布妥昔单抗可作为自体或异体移植方案前的过渡桥梁。
维布妥昔单抗在真实世界表现良好
鉴于在临床试验中的优良表现，维布妥昔单抗在美国通过了FDA的加速批准，并在意大利符获批用于治疗R/R HL和sALCL患者。但关于维布妥昔单抗在真实世界的长程作用效果，目前尚未见相关报道。为了进一步评估维布妥昔单抗在R/R HL及sALCL患者中的长期有效性，本研究对临床数据库展开了回顾性分析，基于日常临床实践中接受维布妥昔单抗治疗的患者数据，验证了维布妥昔单抗应用于真实世界的情况是否与临床试验结果保持一致。
人群基本情况
纳入本研究分析的53例淋巴瘤患者中，有43例诊断为HL, 10例为sALCL；所有患者均表达CD30。患者每3周接受1.8 mg/kg剂量维布妥昔单抗 30分钟输注，最多16个周期。对于发生3级副反应的，将治疗剂量减少到1.2 mg/kg；对于出现4级副反应的，中断维布妥昔单抗治疗。
表1 患者基线特征
在HL人群中，首次观察到客观缓解和CR的中位时间为12.3周，对维布妥昔单抗治疗的整体最佳反应为20例（46.5%）CR, 10例（23.3%）部分缓解（PR）, 4例（9.3%）疾病稳定无进展（SD），9例（20.9%）疾病进展（PD），和69.8%的ORR；有4例老年患者无反应。到治疗结束时，HL人群对维布妥昔单抗的ORR为53.4% （CR为44.2%，PR为9.3%）；8例PR患者在第4个治疗周期后转为CR，17例患者因PD而停止治疗。HL患者接受维布妥昔单抗治疗周期的中位数为8（4~16）个。有27例患者在停止维布妥昔单抗治疗后接受了后续治疗，包括单药和多药方案、标准药物和实验药物，以及巩固性干细胞移植治疗。
表2 整体样本缓解结果与生存分析
回顾分析结果
回顾性分析结果表明，在sALCL人群中，对维布妥昔单抗治疗的整体最佳反应为100%的ORR （8例CR, 2例PR）。治疗结束时，有1例PR转化为CR, 1例CR患者在维布妥昔单抗治疗期间复发。所有4名老年患者都达到了CR，治疗周期中位数为9（4~16）个。治疗中止后，1例患者接受CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）化疗，1例患者接受实验性治疗，3例患者接受巩固性干细胞移植治疗。
安全性与耐受性
安全性方面，所有患者都接受了至少4剂维布妥昔单抗治疗，中位治疗周期为8 （4~16）个。总的来说，维布妥昔单抗治疗在以上人群耐受性良好，毒副反应与既往发表的临床研究结果近似。主要的副反应依然体现在神经系统，但少见严重案例。只有3例患者（均为周围神经病变）因3/4级副反应而需要酌情减少或中断用药剂量，且在治疗结束后，这些神经系统副反应都会恢复正常。未发生明显的血液学或感染性毒性反应；未出现与治疗有关的死亡或住院；随访期间未发生长期毒性反应。
中位长达36.8个月（2.5个月 ~ 63.8个月）的长期随访结果显示，HL组和sALCL组经维布妥昔单抗治疗的患者，达到至少PR的持续时间中位数分别为31.5个月和17.8个月。HL组在接受最后一次随访时，有75%的患者仍有缓解，3年无病生存（DFS）率为74.6%，PFS率为36.7%，OS率为74.6%（9例死亡中，7例由于淋巴瘤，2例由于其他原因）。sALCL组在接受最后一次随访时，有75%的患者仍有缓解，3年DFS率为58.3%，PFS率为61.7，OS率为100%，无患者死亡。
回顾性分析和长期随访的结果都证实，维布妥昔单抗方案在真实世界依然能够实现对R/R HL和sALCL人群安全有效，并且在这些病例中，维布妥昔单抗可以延长患者的疾病控制时间，即使患者在用药后没有接受任何巩固治疗，也能保持长期的CR状态
未来仍需开展大样本分析与亚群探索
既往多次复发的HL和sALCL患者只能采取姑息治疗，现在真实世界的数据为维布妥昔单抗治疗应用到该类人群的可行性再添佐证。此前一项在法国开展、针对维布妥昔单抗的大型回顾性研究报告了较低的反应持续时间，但中位随访时间较短；本研究的阳性结果对维布妥昔单抗进一步投入临床有着积极意义。相对而言本研究的亚群分析样本较少，尤其对于老年人亚群，可能未来还需开展更大样本的深入探索。另外，基于目前的经验，临床建议对复发的淋巴瘤患者量身定制个性化治疗方法，以实现最佳疗效。
Gandolfi L, Pellegrini C, Casadei B, et al. Long-Term Responders After Brentuximab Vedotin: Single-Center Experience on Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma and Anaplastic Large Cell Lymphoma Patients. Oncologist. 2016 Dec;21(12):1436-1441. doi: 10.1634/theoncologist.2016-0112.
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