CAR-T疗法是近几年血液恶性肿瘤治疗领域最为炽手可热的话题之一，独特的作用机制和突破性的疗效被临床医师和患者寄予厚望。2020年的美国血液学会（ASH）年会上涌现了大量的CAR-T最新研究进展报告。此次【肿瘤资讯】有幸采访了上海同济医院梁爱斌教授，华中科技大学附属协和医院梅恒教授以及美国威斯康辛医学院Parameswaran Hari教授三位CAR-T治疗领域的权威专家，共话CAR-T治疗的前沿进展及以面临的挑战，为大家呈现一场内容丰富精彩纷呈的学术盛宴。
威斯康辛医学院首席研究院、教授
喀拉拉邦特里凡得琅大学医学博士，1992
英国皇家医学院医师，1995
英国皇家病理学院，血液学研究员，1999
威斯康辛医学院附属医院，肿瘤学研究员，2004
中国病理生理学会实验血液学专业委员会副秘书长
中华医学会血液学分会委员
中国医师协会全国常委
上海市医学会血液学分会侯任主任委员
上海市医师协会血液学分会副会长
上海市抗癌协会血液学分会副主任委员
上海市免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
国家级有突出贡献中青年专家，享有国务院特殊津贴
“百千万人才工程”国家级人选
入选“上海市领军人才”计划；教育部“新世纪优秀人才”计划；上海市“新百人计划”；“医苑新星”及“科技启明星”；获得上海市“银蛇奖”二等奖及“曙光学者”；“2012年度全国卫生系统优秀工作者”；上海市优秀学科带头人，2018年度科学中国人称号；2019年国家卫健委脑卒中防治工程模范院长；第四届“国之名医，优秀风范”称号等多项荣誉。
主持国家自然科学基金项目7项，其中重点项目2项，科技中美重大合作项目1项，获得国家“863”项目1项，参与“973”项目2项。主持上海市科委自然科学基金，上海市卫生局科技发展基金等项。获教育部科技进步二等奖2项，上海市科技进步二等奖3项。发表论文200余篇，其中SCI收录53篇。
华中科技大学附属协和医院教授、主任医师、博士生导师
中华血液学会青年委员会副主任委员
中国实验血液学会委员
中国研究型医院生物治疗委员会委员
Current Medical Science、Blood中文版编委
主要从事血液肿瘤及出凝血疾病临床与基础研究
主持科技部重点研发课题1项、国家自然基金4项
第一及通讯SCI 30篇，授权发明专利2项
获国家科技进步二等奖1项
编《血液病诊断及疗效标准》、参译《威廉姆斯血液学》
CAR-T工作获评2019 BEST OF ASH
2020ASH会议亮点频现，中国之声引人关注
梅恒教授 ：受新冠疫情的影响，今年的美国血液学会（ASH）年会于2020年12月5日至8日在线上举行，今天早上大会宣布了今年的“Best of ASH”获奖名单，在获奖的15项血液恶性肿瘤报告中有5篇就是关于CAR-T产品和相关临床研究的，可以看出CAR-T疗法在今年的血液肿瘤领域依然非常热门。请问Hari教授，今年的ASH年会有那些研究报告让您印象深刻？
Hari教授：最让我感兴趣的是CAR-T治疗骨髓瘤的报告，今年ASH大会呈现了很多这一领域的精彩数据，其中包括两篇来自中国的研究报告，其中一项研究使用了“BB2121”，也就是Ide-Cel,发布的PFS数据根据输注细胞数量级的不同从8到11个月不等。还有关于ALLO-715这一通用型CAR-T产品的相关研究，来自中国的FAST CAR-T制备技术以及CD19/BCMA双靶CAR-T的研究，以上这几项报告让我印象深刻。
梅恒教授 ：请问梁教授今年的ASH会议哪些研究让您觉得振奋人心？
梁爱斌教授：今年的ASH会议上中国学者作了使用通用型CAR-T和同时靶向CD19和BCMA的CAR-T可有效治疗多发性骨髓瘤的报告，这些研究单位还开展了许多合作，我们期待明年能看到多数据更新。我自己一直专注于CAR-T治疗的细胞毒性以及不良反应的研究，在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志也发表了相关研究结果。我们把CAR-T治疗淋巴瘤时的发生的CRS反应分为急性CRS，扩展型CRS，慢性CRS三个类型，这也是学术界首次提出这样的系统分类概念。此外我想和两位探讨一下淋巴瘤治疗时的局部CRS反应，我们的研究认为CAR-T虽然是经脉输注进行治疗，但是CAR-T细胞会主动浸润至肿瘤局部病灶组织，诱导局部细胞因子分泌再扩展到全身系统性的细胞因子释放，炎症反应和肿瘤杀灭作用都有一个从局部扩展到全身的过程。遗憾的是目前我们还暂时不能将研究数据呈现于今年的年会，但有望在明年的ASH会议上发布。
梅恒教授：对我而言今年大会报道的通用型CAR-T研究非常引人注意，一共有16篇相关的报道，其中3篇是临床研究，2个来自美国1个来自中国。我记得其中1个研究使用了CRISPR和TALEN基因编辑技术进行T细胞抗原受体（TCR）的敲除进而减少了GVHD的发生，并将CD19、CD22、BCMA以及CD123作为治疗靶标为。让我印象深刻的另一个研究则使用了EBV抗原特异性CAR-T细胞靶向于CD19和CD30，虽然这个领域我不甚了解，但是我认为这是一个非常好的治疗靶点。此外我也注意到不少研究提到IPS技术在CAR-T疗法中得到了较为广泛的应用。
FAST CAR-T横空出世，创新技术令人惊叹
梁爱斌教授：您有接触过FAST CAR-T相关的临床研究吗？
Hari教授：暂时没有，但是我对这个技术非常感兴趣，我们有自动化细胞制造平台美天旎 “prodigy” 系统，使用这一平台的论文已经发表于Nature杂志，我们也在使用其他细胞生产平台进行研究，但我们最短的细胞制备时间需要7天，然而FAST CAR-T能在24-72小时内完成这一过程实在是不可思议。这项技术可能彻底改变现有治疗模式，因为患者无需为细胞扩增等待过多时间。可惜是会议上FAST CAR-T的研究报告者只发布了临床数据没有说明技术细节。
梁爱斌教授：这项技术实现了CAR-T细胞的体内快速增值，对我而言简直是难以想象的突破，只需要24-72小时的时间来孵育扩增细胞，并取得了良好的临床疗效，确实让人惊艳。此外IL-6，IL-10，IL-8，IFN-γ这些细胞因子经过24-72小时的孵育可以实现高水平的分泌。这家公司也在中国多家医院开展其他基于FAST CAR-T技术但是不同靶标的临床试验，包括靶向CD19、BCMA，以及针对CD19和CD22的双靶疗法等。
中美CAR-T实况探讨，新冠话题深入交流
Hari教授：现在中国很多医疗机构都在开展CAR-T治疗，那对于淋巴瘤患者实施自体骨髓移植的数量是不是在减少？
梁爱斌教授：没有减少，虽然在中国有很多公司，医院和科研机构都在开展CAR-T临床研究，但还是很多淋巴瘤患者接受自体骨髓移植，有的患者甚至同时接受了CAR-T和自体骨髓移植治疗，并相较单纯CAR-T治疗部分患者显示出更好的疗效。同时根据我的经验，白血病患者使用CAR-T治疗后复发率明显较淋巴瘤患者更高。去年的《新英格兰医学》杂志发表了一篇论文提到对于儿童白血病患者实施CAR-T治疗后两年随访很少有患者需要进行异体骨髓移植，但成人患者的情况却有所不同。对此Hari教授您有什么经验要和我们分享？
Hari教授：在美国现在进行自体骨髓移植的淋巴瘤患者数量逐渐减少，但做CAR-T治疗的越来越多。对我而言如果是非霍奇金淋巴瘤的患者，在复发后实施骨髓移植可以有治愈的机会，但是在美国靶向CD19的CAR-T治疗已经有了商业化的应用，虽然对于非霍奇金淋巴瘤治愈率不高，但是这些患者分期很晚且很多是经受化疗，骨髓移植等多线治疗出现进展，如果早期实施CAR-T患者治愈的希望可能会更大。对于白血病患者确实存在容易复发的问题，我现在就有1例患者接受异体骨髓移植后出现复发，随后给予CAR-T治疗，患者再次出现复发，随后又实施了异体骨髓移植。此外成人白血病相较儿童白血病要难治和复杂一些，很多患者在接受CAR-T治疗后依然需要骨髓移植。
梁爱斌教授：美国目前新冠肺炎疫情已经近乎失控，对于一个已被感染但并不是很严重的患者，您会如何进行评估该患者是否适合接受下一步治疗（化疗、免疫治疗等）？您是否有自己的评价标准？
Hari教授：我们的医疗中心有自己的一套处理标准，在患者确诊感染新冠肺炎后我们有设置有最多28天的观察期，如果在这期间患者临床症状没有表现出来或者消失，患者没有呼吸功能障碍，氧饱和度正常，我们会患者进行二次病毒核酸PCR检测，如果患者转阴则可以进行下一步治疗。许多白血病、淋巴瘤患者在感染后都不会产生抗体。最近有研究指出部分患者在接受ALLO CAR-T治疗后14天COVID-19 PCR检测结果复阳，我对此表示担忧，所以我们会确保患者在接受治疗前PCR检测必须是阴性的。
通用型/双靶CAR-T进展喜人，专家共话未来挑战
梅恒教授 ：Hari教授您开展了ALLO-715治疗多发性骨髓瘤的研究，您能介绍一下这个研究的情况吗？
Hari教授：我们的研究其实测试了ALLO-715和ALLO-647两种产品，ALLO-715是一个通用型的CAR-T产品，而且CAR-T细胞表面的CD52已经使用TALEN技术进行敲除，因此在使用ALLO-647（CD52单抗）进行淋巴细胞清除时不会影响到ALLO-715 CAR-T细胞。我们治疗了7例患者，设置了不同的细胞剂量治疗组，最高剂量组为3*108个细胞，在不同剂量组患者都表现出了疗效。研究中设置有一个RQR8的安全开关，但没有发生需要启动开关的情况，所以暂时还未使用。即使在最高剂量组，也没有发生≥3级以上的CRS反应，也没发生排异反应，包括生GVHD。入组年龄最大的患者为70多岁，患者行为状态评分较好，患者在接受了其他治疗进展后我们对其实施了最低剂量的CAR-T治疗，患者获得了完全缓解，但是在6个月后患者因为疾病再次出现进展去世了。
Hari教授：梅恒教授您去年在ASH会议上做了关于（BCMA和CD38）双靶CAR-T治疗多发性骨髓瘤患者的报告，请问这项研究目前进展如何？
梅恒教授：我们的I期研究纳入24例患者，目前研究已经完成正在进行数据分析，因为结果相当不错，我们在很多学术会议也进行了交流，同时也尝试和公司合作看是否能转化为临床应用。您在关于CD19和CD20双靶CAR-T的研究中提到新鲜制取的CAR-T细胞相较于冻存CAR-T细胞的疗效更佳，但CRS的发生率也相对较高。我们也在尝试使用美天旎的“prodigy”自动化平台制备新鲜的CAR-T细胞，但因为疫情原因我们的工作暂停了半年。梁教授您在CAR-T治疗领域经验丰富，您认为目前这一技术面临哪些挑战？
梁爱斌教授：不同的产品会诱导不同的细胞因子组群分泌。我们检测了从T细胞搜集到转染到孵育扩增不同时间点的细胞因子分泌数据，我们发现每个患者个体细胞因子分泌情况具有较大差异，CRS发生率也和产品种类密切相关，也和输注细胞剂量有关联性。尽管已经有了许多可以整合CAR-T生产流程实现全自动化的平台，许多研究也揭示了CAR-T的疗效，但仍缺乏高水平的多中心临床研究，基于上述因素目前中国相关部门尚未批准任何CAR-T治疗产品上市。此外现在CAR-T技类型越来越具多样化趋势，通用型CAR-T，FSAT CAR-T，双靶CAR-T等等，许多临床医师和患者对这些技术缺乏深入的了解和认知，患者的选择又高度依赖于临床医师的建议，这是非常值得引起警惕的，我们目前能做的就是严格控制每一项临床研究的入组标准，因为坚持这一原则，我们使用CD19和CD20双特异性CAR-T治疗弥漫大B患者，取得了非常好的疗效，完全缓解率可达75%，且表现出较低的细胞毒性，没有患者发生≥3级以上CRS反应。
梅恒教授：谢谢两位专家的分享和讨论，期待明年的ASH会议带给我们更多精彩。
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