2020年12月28日，国家医疗保障局、人力资源和社会保障部公布了完整版的2020年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，地舒单抗作为全球首款RANKL抑制剂成功入选医保目录。这款药物的入选将进一步减轻骨巨细胞瘤患者的经济负担，帮助更多患者获得长期且规范化的药物治疗。在此之前，地舒单抗已于2020年11月正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤中的骨相关事件（SREs），为中国肿瘤患者带来了预防SREs的新选择。
一路走来，地舒单抗势如破竹
地舒单抗是一种新型RANKL抑制剂，是RANKL的全人源化单克隆IgG2抗体。自上市以来，在我国骨巨细胞瘤及实体瘤骨转移药物治疗中取得了系列令人振奋的成绩，具备有效性、安全性和经济性的特点。因此，地舒单抗纳入国家医保目录，势在必行，亦将惠及更多患者。
2010年5月，地舒单抗在欧盟获得全球首次上市批准； 2018年，地舒单抗被列入第一批临床急需境外新药名单，进入国家药品监督管理局快速审评通道；2019年5月，地舒单抗获得了在国内有条件上市批准；2020年7月在中国全面商业化上市；2020年11月，地舒单抗再次斩获第2个适应症，彰显其在肿瘤骨转移、骨靶向治疗领域的优越性和巨大潜力。目前已在全球及国内获批的适应症，包括用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤、预防多发性骨髓瘤患者和实体肿瘤骨转移患者中的骨相关事件等。
2019地舒单抗在中国获批用于骨巨细胞瘤，如今成功跨入医保
骨巨细胞瘤是一种交界性肿瘤，属于极为罕见的肿瘤，文献报道我国每年新发病例约3000人左右，多见于20-40岁青壮年人群，其中女性发病率较高，发病部位多见于股骨远端、胫骨近端和桡骨远端等。尽管绝大多数骨巨细胞瘤为良性肿瘤，但若不进行治疗，经常引起受影响的骨骼完全损坏，导致骨折、关节功能障碍或截肢。
长期以来，骨巨细胞瘤的治疗方法主要为手术治疗及其他辅助治疗手段（放疗、栓塞等）。在地舒单抗获批之前，一直未有药物获批用于骨巨细胞瘤的治疗。复发率高一直是骨巨细胞瘤面临的重要问题，而且复发后会变得更加难以治疗。
目前关于骨巨细胞瘤的病因尚不清楚，但对肿瘤组织进行分子分析，发现这类肿瘤富含表达人核因子活化因子受体配体(RANKL) 的单核基质细胞。针对这一靶点，研究人员开发了全球首款新型RANKL抑制剂——地舒单抗。在一项地舒单抗治疗骨巨细胞瘤的研究中（study 20062004），研究结果显示，在不可手术切除的患者中，地舒单抗可达到长期疾病控制，5 年PFS 率为88%，而在可手术切除的患者中，80% 使用地舒单抗治疗的受试者有所改善，44% 受试者获得降期手术，37% 避免了手术。
图1 . 地舒单抗用于不可手术及可手术骨巨细胞瘤的研究结果
2019年5月22日，在欧盟获批上市9年的地舒单抗，被国家食品药品监督管理局（NMPA）以临床紧缺的境外药品特批上市，用于治疗不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟的青少年患者。该药不仅得到多国药监部门认可，亦得到多项权威指南加持。在全球最权威的2020年版NCCN《骨肿瘤临床实践指南》中，在GCTB治疗板块，地舒单抗的推荐共出现于三处，其一：针对不可切除病灶或虽可切除但切除可能引起严重功能障碍的GCTB患者；其二：针对远处转移病灶不可切除的GCTB患者；其三，局部复发的患者，即使病灶可切除，亦推荐术前使用地舒单抗治疗；ESMO（欧洲临床肿瘤学会）指南也推荐不可切除或转移的GCTB患者使用地舒单抗，并且考虑到停药后肿瘤容易复发，建议长期使用；我国《骨巨细胞瘤临床循证诊疗指南》、《中国骨巨细胞瘤临床诊疗指南》以及《中国临床肿瘤学会骨巨细胞瘤（CSCO GCTB）诊疗指南》（2020年版）中，均将地舒单抗作为GCTB首选药物推荐。
随着在临床实践中地舒单抗展现出来的优异疗效和良好安全性，如何使其惠及更多的患者成为迫切需要解决的问题，而此次地舒单抗纳入2020 医保目录，无疑能够使更多符合适应证的患者享受到创新药物治疗带来的获益，且有助于骨巨细胞瘤规范诊疗下沉至基层医院。
2020地舒单抗斩获第2个适应证，进军实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤骨相关事件领域
多个大型多中心、双盲双模拟、阳性对照的III期临床试验表明，地舒单抗在乳腺癌、前列腺癌、肺癌等实体瘤和多发性骨髓瘤中，均具有延长患者首次发生SRE时间，降低多次SRE风险，延缓疼痛等疗效。
在乳腺癌骨转移患者中开展的研究中显示，与唑来膦酸组比，地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了18%，且发生多次SRE的风险降低了23%。截至此研究达到主要终点，地舒单抗组较唑来膦酸组首次发生SRE的时间显著延长（未到达 vs 26.4个月）。此外，与唑来膦酸组相比，地舒单抗组的骨转换指标降低更明显，中重度疼痛的出现显著推迟3.9个月，且健康相关生命质量（HRQoL）得到有临床意义改善的患者比例多10%。
图2. 地舒单抗治疗乳腺癌骨转移患者首次出现SRE的时间
在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）骨转移患者中 ，与唑来膦酸组相比，地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了18%，首次和多次出现SRE的风险降低了18%。且研究数据显示，随着时间延长，地舒单抗组治疗的优势更为显著，首次发生SRE的中位时间长达20.7个月，较唑来膦酸组延长了3.6个月。
图3. 地舒单抗治疗CRPC患者首次出现SRE的时间
在一项地舒单抗对比唑来膦酸治疗实体瘤（除乳腺癌和前列腺癌）骨转移和多发性骨髓瘤患者的随机对照双盲研究中，肺癌亚组的分析结果显示，对于所有肺癌骨转移患者，地舒单抗组中位总生存（OS）达8.9个月，与唑来膦酸组相比，中位OS显著延长了1.2个月，同时死亡风险降低20%。此外，研究还表明地舒单抗在非小细胞肺癌（NSCLC）骨转移患者中OS获益更为显著，中位OS较唑来膦酸延长了1.5个月。
图4. 地舒单抗治疗肺癌骨转移患者的中位OS
在实体瘤骨转移亚组（除乳腺癌和前列腺癌）中，地舒单抗组没有发生SRE的患者比例显著少于唑来膦酸组，且地舒单抗组首次发生SRE的时间延长了6个月，首次骨并发症风险降低19%，多次发生SRE的风险降低了15%。对于预防新诊断多发性骨髓瘤中的SRE，研究数据显示，在15个月的界标时，地舒单抗组首次发生SRE时间优于唑来膦酸组，且地舒单抗组相比唑来膦酸组中位无进展生存（PFS）延长了近11个月。
图5. 地舒单抗治疗实体瘤（除乳腺癌和前列腺癌）骨转移中未发生SRE的患者比例
基于以上研究数据，2020年11月20日地舒单抗正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于预防实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤中的骨相关事件。但由于获批时间晚于2020年医保谈判截止日期，未能参与今年医保谈判。相信，随着地舒单抗在实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤的骨相关事件预防的应用，今后将有望进入医保目录。
总结
地舒单抗作为全球首款RANKL抑制剂，基于优于双膦酸盐的多项上市临床研究，目前已在全球获批多个适应症，全面呵护骨健康。同时，地舒单抗是一种全人源化单克隆抗体，具有较低的免疫原性。给药途径便携，仅需皮下注射，且每4周注射一次即可，其中骨巨细胞瘤治疗的第 1 个月的第 8 日和第 15 日需额外给药。此外，地舒单抗不经肾脏代谢，不易引起肾功能损害、急性肾小管坏死等不良反应，临床研究已证实其长期用药的良好安全性。尽管，本次地舒单抗仅骨巨细胞瘤适应症纳入了国家医保目录，但相信凭借着其突出的疗效和安全性，地舒单抗未来在实体瘤骨转移及多发性骨髓瘤的骨相关事件预防的适应症也将被纳入国家医保目录，我们期待其早日进入医保，惠及更多的肿瘤患者。
地舒单抗国内销售药房大汇总
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