【编者按】
2020年已经接近尾声，因为新冠疫情，这一年注定将在历史上留下浓墨重彩的一笔。回顾2020，在妇科肿瘤领域，受新冠疫情的影响，诸多国际肿瘤学会的学术会议在全球抗疫的形势下改为线上举办，虽然我们与新冠病毒的斗争尚未结束，但通过今年SGO、ASCO、ESMO等线上会议中公布的众多研究数据可以看到，我们与癌症的抗争已经渐入佳境。尤其在妇科肿瘤卵巢癌方面，PARP抑制剂的发展和应用为卵巢癌的治疗带来了巨大的变革。
2020年，卵巢癌PARP抑制剂无论是临床研究还是相关指南都取得了很多进展，在2020年末之际，妇产科在线特邀浙江大学医学院附属妇产科医院谢幸教授、山东大学齐鲁医院孔北华教授、北京协和医院吴鸣教授和湖南省肿瘤医院王静教授进行专访，为大家盘点2020年在卵巢癌PARP抑制剂临床应用方面取得的全球性进展。
2020年是特殊的一年，尽管全球疫情笼罩，但医学的发展和探索从未停下脚步，尤其在卵巢癌PARP抑制剂维持治疗方面，取得了多方面进展。请谢幸教授从指南、规范治疗的角度谈谈，今年在卵巢癌PARP抑制剂维持治疗方面，国内外取得了哪些进展？
谢幸教授：近几年，从后线治疗到铂敏感复发维持治疗，再到一线维持治疗，PARP抑制剂在卵巢癌治疗领域取得了诸多成就。尤其是2019年公布了诸多PARP抑制剂的重磅研究，如SOLO-1研究、PRIMA研究等，这些研究数据的发布使卵巢癌的治疗模式发生了很大的改变。
在2020年，较为突出的进展首先是在卵巢癌的一线维持治疗方面，尼拉帕利、奥拉帕利在美国FDA获批的指征得到了进一步扩展。
尼拉帕利：2020年4月，FDA批准尼拉帕利用于含铂化疗取得完全或部分缓解（CR或PR）后的所有新诊断晚期卵巢癌的一线维持治疗。从PRIMA研究结果来看，BRCAm/HRD阳性者获益非常显著，BRCAwt/HRD阳性，BRCAwt/HRD阴性患者也有统计学意义上的获益，正是基于这样的重要研究，美国FDA批准尼拉帕利用于新诊断晚期卵巢癌的一线维持治疗，是首个无需BRCA基因或其他生物标志物检测就可用于卵巢癌维持治疗的PARP抑制剂。
奥拉帕利：2020年5月，FDA基于PAOLA-1研究结果，批准新诊断HRD阳性晚期卵巢癌患者在一线含铂化疗过程中如果联合应用了贝伐珠单抗，治疗达到完全缓解或部分缓解后，可选用奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗。这也是FDA首次批准PARP抑制剂联合治疗的适应证。
在我国，继奥拉帕利用于BRCAm晚期卵巢癌一线维持治疗之后，NMPA批准尼拉帕利用于新诊断晚期卵巢癌全人群的一线维持治疗，且不论BRCA、HRD状态如何。
在指南方面，随着新证据的公布，国内外多部卵巢癌指南也迅速修订了对维持治疗的推荐。根据一线含铂化疗是否接受贝伐珠单抗以及BRCA基因状态，2020 NCCN卵巢癌诊治指南更新版中对尼拉帕利、奥拉帕利这两种PARP抑制剂的推荐做出了重大调整，推荐PARP抑制剂用于卵巢癌Ⅱ～Ⅳ期患者初始治疗后的一线维持治疗，其中尼拉帕利为全人群推荐。同时提出，如果可以进行HRD检测，可以提供评估PARP抑制剂获益程度的重要信息。
在国内，2020年4月中华医学会妇科肿瘤学分会（CSGO）组织编写并出版了《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》，对于卵巢癌PARP抑制剂一线维持治疗的推荐，与NCCN类似，但相比较而言更为超前。比如，我国指南提出根据不同的BRCA基因状态和HRD状态以及一线治疗中是否使用贝伐珠单抗，对不同的PARP抑制剂给予了不同程度的推荐。
相信，以上这些关于2020年卵巢癌一线维持治疗的适应证批准及指南规范更新的进展，将对卵巢癌治疗的发展起到较大的推动作用。
请孔北华教授具体谈谈《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》中关于卵巢癌一线维持治疗有哪些重要推荐？以及指南对临床有哪些指导意义？
孔北华教授：PARP抑制剂的问世为卵巢癌治疗史带来了革命性变化，PARP抑制剂维持治疗已经成为卵巢癌标准治疗的重要组成部分。去年，几项PARP抑制剂的重磅研究公布之后，NCCN卵巢癌诊治指南也在今年年初进行了修订。PARP抑制剂已经在国内外临床广泛应用，但国内仍然缺乏临床规范应用的指导性文件，基于此，中华医学会妇科肿瘤学分会组织了专家团队，通过全面复习目前全球卵巢癌治疗领域的循证医学证据，在结合我国囯情和临床实际基础上，进行充分讨论制定了中国的PARP抑制剂诊疗规范性文件——《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》。
一、卵巢癌的一线维持治疗方面
总之，尼拉帕利用于晚期卵巢癌一线维持治疗，指南中为全人群推荐，但强调根据肿瘤标记物，其推荐等级和程度不一。临床医生需充分掌握这些信息，同时在用药前与患者充分沟通，做好知情同意工作，正确指导患者进行用药。
PARP抑制剂的主要作用机制是在同源重组基础上通过“合成致死效应”发挥作用，因此我国指南根据SOLO-1研究、PAOLA-1研究，对奥拉帕利的推荐如下：（1）对于BRCA1/2突变的患者，初始化疗中若未使用贝伐珠单抗，推荐奥拉帕利维持治疗（1类），初始化疗中若使用贝伐珠单抗，推荐奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗（1类），奥拉帕利维持治疗（2A类）；（2）对于BRCA1/2野生型/HRD阳性的患者，初始化疗中若未使用贝伐珠单抗，缺乏相关数据，推荐奥拉帕利维持治疗（2B类），初始化疗中若使用贝伐珠单抗，推荐奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗（1类）；（3）对于BRCA1/2野生型/HRD阴性的患者，不推荐奥拉帕利维持治疗。
▽一线维持治疗推荐
二、复发性卵巢癌的维持治疗推荐
三、复发性卵巢癌的后线治疗
无论是铂敏感复发卵巢癌还是铂耐药复发卵巢癌，PARP抑制剂后线治疗都是应用于经过至少二线化疗以上失败的患者。现有资料表明，目前获批的几款PARP抑制剂，都是针对BRCA突变的铂敏感复发患者，尼拉帕利可用于三线以上BRCA突变阳性的患者（2B类）或联合帕博利珠单抗治疗（3类），生物标记物阴性的患者目前不推荐。
以上是中国指南根据全球临床试验数据，结合国内医疗环境，制定的适合于我国临床使用PARP抑制剂的规范性文件。
请吴鸣教授谈谈关于卵巢癌PARP抑制剂一线维持治疗，今年有哪些意义深远的临床研究结果公布？
吴鸣教授：卵巢癌PARP抑制剂维持治疗是卵巢恶性肿瘤领域精准治疗的典范。关于卵巢癌一线维持治疗有三个重量级研究，分别是PRIMA研究、SOLO-1研究、PAOLA-1研究，这三项研究都可被视作里程碑式的研究。
首先，PARP抑制剂单药维持方面。奥拉帕利相关的SOLO-1研究今年公布了5年长期PFS随访数据，十分令人兴奋。该研究主要针对的是卵巢癌患者中占比25%的BRCA突变患者，对于剩下75%的患者则没有明确证据。
与SOLO-1研究不同，尼拉帕利的PRIMA研究是针对卵巢癌全人群的一线维持治疗的临床试验。既往研究已经明确证实，尼拉帕利一线维持治疗可使BRCA突变、HRD阳性卵巢癌患者明显获益，且两者相似。其中，BRCA突变患者的中位PFS期为22.1个月、10.9个月，复发或死亡风险降低了 60%；HRD阳性、BRCA野生型患者中位PFS期为19.6个月、8.2个月，复发或死亡风险降低了50%。HRD阴性组有统计学上的获益，即尼拉帕利同样具有PFS获益（8.1个月 vs. 5.4个月），复发或死亡风险降低了32%。
尽管HRD阴性组患者PFS仅仅延长2.7个月，但对比安慰剂组，使用尼拉帕利后，可以使患者的PFS从5.4个月跨越到8.1个月，使卵巢癌患者复发因为维持治疗从铂耐药变成铂敏感，这是非常有意义的进步，不容小觑。另外，PRIMA研究还有一个较为突出的特点，即入组的患者中有很大一部分为高复发风险人群，如存在胸腹水、手术未达到R0等。
在今年的SGO会议上，公布了两项PRIMA研究的次要终点结果，即“通过BRCA和同源重组状态分析尼拉帕利治疗新诊断晚期卵巢癌的疗效：PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012研究”，“在新诊断卵巢癌患者中开展的3期随机双盲PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012研究：至首次后续治疗的时间（TFST）和疾病第二次进展时间（PFS2）”。研究证实，①无论HRD状态或BRCA状态如何，患者都可从尼拉帕利中获益，PFS、HR均具有统计学意义。②次要终点TFST和PFS2的初步数据支持，广泛的卵巢癌患者一线化疗缓解后使用尼拉帕利有临床获益。
以上为今年卵巢癌PARP抑制剂单药一线维持治疗研究方面的进展，尤其是尼拉帕利一线维持治疗，其公布的次要终点结果再次证实了尼拉帕利适用于卵巢癌全人群患者，不论患者有无BRCA突变及HRD状态是否阳性，患者均能获益。也因此，今年4月和9月，尼拉帕利先后获得FDA和NMPA的批准，用于含铂化疗后获得PR或CR的所有新诊断卵巢癌一线维持治疗。尼拉帕利成为唯一用于卵巢癌全人群一线维持治疗的PARP抑制剂。
其次，联合用药方面。PAOLA-1试验是典型的联合用药研究，是分析奥拉帕利＋贝伐珠单抗维持治疗对比贝伐珠单抗单药维持治疗效果的研究。数据表明，对于新诊断的晚期高级别浆液性卵巢癌患者，奥拉帕利＋贝伐珠单抗维持治疗可使BRCAm和BRCAwt/HRD+两组患者明显获益，其得到了1+1＞1的结果，但对BRCAwt/HRD-患者，联合治疗并不比贝伐珠单抗单药维持治疗效果好。
此外，尼拉帕利也进行了联合用药方面的探索。在PRIMA研究中，尼拉帕利一线维持治疗可使HRD阴性卵巢癌患者获益，且有统计学意义，那么，尼拉帕利+贝伐珠单抗联合是否能获得更好的结果？让我们共同期待OVARIO II 期研究的结果。实际上，今年OVARIO II 期研究公布的安全性结果已经显示，尼拉帕利+贝伐珠单抗联合使用的安全性与每种药物作为单一疗法已知的副反应一致，并且联合用药未引起累积毒性。
随着PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的应用和研究的深入，除了在维持治疗中发挥显著疗效外，PARP抑制剂也可用于复发性卵巢癌的后线治疗，并显示出不错的疗效（SOLO-3与QUADRA），请王静教授谈谈今年在铂敏感复发卵巢癌后线治疗领域，全球都取得哪些进展？
王静教授：复发是晚期卵巢癌必然会出现、不可避免的情况，PARP抑制剂在复发卵巢癌中的临床研究主要集中在维持治疗和后线治疗两方面。
一、关于PSROC维持治疗
相关研究证据主要有NORA研究、SOLO-2研究等，NCCN卵巢癌指南推荐的制定与更新也参考了这两项研究结果。NCCN指南推荐，复发后化疗联合贝伐珠单抗者，疾病缓解后停化疗后可继续使用贝伐珠单抗进行维持治疗。对于铂敏感复发完成≥2线含铂化疗、尤其是BRCA突变者，可使用PARP抑制剂（尼拉帕利、奥拉帕利、卢卡帕利）进行维持治疗。一线治疗后使用PARP抑制剂维持治疗者，复发后的维持治疗是否继续使用PARP抑制剂，尚无明确数据及推荐。
此外，2020 ESMO会议最新突破性摘要（LBA）——NORA研究显示，与安慰剂组相比，尼拉帕利组显著延长了中位PFS（18.3 vs. 5.4个月）（HR 0.32，P<0.0001)。亚组分析显示，胚系BRCA突变的患者PFS延长更显著：尼拉帕利组目前仍未达到中位值，安慰剂组为5.5个月（HR 0.22，P<0.0001)。非gBRCA突变亚组，尼拉帕利组对比安慰剂组PFS也有显著延长（11.1 vs. 3.9个月）（HR 0.40，P<0.0001)。所有预设亚组分析均显示尼拉帕利较安慰剂有显著的生存获益。次要终点无化疗间期（CFI）和至第一次后续治疗开始时间（TFST）结果与主要终点PFS相一致，在尼拉帕利组均有显著延长（HR分别为0.34、0.35）。虽然研究目前还未达终点，但所有亚组的PFS均有延长，为临床治疗提供了有力的循证医学证据。
二、晚期卵巢癌后线治疗
NCCN指南推荐PARP抑制剂单药应用于复发卵巢癌的治疗，并在脚注说明既往接受过二线或以上治疗复发的致病/疑似致病胚系BRCA突变卵巢癌患者，可使用奥拉帕利单药治疗；既往接受过三线或以上治疗复发的HRD卵巢癌患者，可使用尼拉帕利单药治疗。这是基于奥拉帕利的Study 42研究和尼拉帕利的QUADRA研究，在这两项研究中分别在胚系BRCA突变和HRD人群取得了31.1%和15%的客观缓解率（ORR）。
ASCO指南推荐将PARP抑制剂单药应用于铂敏感复发、具备BRCA1/2突变的或经Myriad myChoice CDx检测肿瘤表现出基因组不稳定性、既往未接受过PARP抑制剂治疗的上皮性卵巢癌患者（未强调治疗线数）。
2020 ASCO会议上报道的II期临床研究——AVANOVA研究的相关数据在卵巢癌后线治疗“去化疗”方面给予良好的提示。该研究是对比尼拉帕利+贝伐珠单抗或尼拉帕利治疗铂敏感复发卵巢癌的研究。研究显示，无论尼拉帕利单药还是尼拉帕利+贝伐珠单抗联合治疗均对PSROC有治疗活性。而无论HRD状态及CFI长度如何，联合治疗组均可显著延长PFS。
期待PARP抑制剂+抗血管生成药、PD-1/PDL-1抑制剂等关于铂敏感复发卵巢癌后线治疗的III期临床研究，能够为卵巢癌的后线治疗“去化疗”提供更多的支持和依据。
谢谢各位教授的分享，最后请谢幸教授为本次“PARP抑制剂在卵巢癌中应用的全球进展”访问作总结。
谢幸教授：从各位专家对2020年卵巢癌PARP抑制剂治疗相关的临床研究进展和指南更新的盘点中，可以看到，PARP抑制剂用于卵巢癌治疗的范围已经十分广泛，从最早铂敏感复发卵巢癌的后线治疗，逐步前移至铂敏感复发卵巢癌的二线维持治疗，一直到新发卵巢癌的一线维持治疗，都显示出了较好的临床应用效果。而且，近几年的的研究结果也证实，PARP抑制剂用于卵巢癌维持治疗有非常好的预后，因此，美国FDA和我国NMPA也在不断地批准扩大PARP抑制剂临床应用的适应证，同时，NCCN、SGO和中华医学会妇科肿瘤学分会指南也对此给予相应推荐。
PARP抑制剂的应用已经使卵巢癌的治疗发生了革命性的改变。与此同时，大家还应该看到，PARP抑制剂的临床应用仍存在一些问题需要我们继续探索，如铂耐药复发卵巢癌患者的应用效果、BRCAwt/HRD-人群的获益程度等，包括一些联合用药方案是否会有新的突破？期待2021年，我们会得到更多的临床试验数据，造福卵巢癌患者！
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