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【JCO】百家争鸣：ADAURA研究带来的反思

2020年12月24日

编译：刘煜

来源：肿瘤资讯

早中期非小细胞肺癌术后予以铂类为基础的化疗一直是不可或缺的术后标准辅助方案，然而今年于The New England Journal of Medicine发表的ADAURA研究让奥希替尼横空出世，许多临床医师认为该研究可能树立早中期非小细胞肺癌术后靶向辅助的新标准。与此同时质疑声也不断，近日Journal of Clinical Oncology刊发了评论文章，从研究证据水平，社会伦理，经济性三个层面讨论了ADAURA研究存在的局限性，呼吁对于该研究结果应辩证看待，对于术后靶向治疗的新标准更是应该慎之又慎。

基础的术后辅助化疗能显著降低其五年复发风险提高生存率，一直是早中期NSCLC患者不可或缺的术后标准治疗方案。然而ADAURA研究（ NCT02511106）这一项大型国际多中心前瞻性随机对照Ⅲ期临床试验的结果却对化疗在辅助治疗中的核心地位发起挑战，该研究纳入全球284个医学中心共计682例肺癌根治术后EFGR突变阳性NSCLC患者（辅助化疗后依然可入组），其中90%病理分期为为Ⅱ-ⅢA期，所有患者按照1:1比例随机予以奥希替尼或安慰剂行术后辅助治疗3年，主要观察终点为DFS，次要终点为总生存期（OS）和安全性。结果提示两组的两年DFS率分别为89%和52%，在Ⅱ期和ⅢA期组群中分别为90%和44%。奥希替尼组DFS呈压倒性优势，其风险比值（HR）更是达到了惊人的0.2，奥希替尼显著降低了早中期NSCLC患者术后复发风险，研究的总体OS尚未成熟，因此暂未发布^[1]，但揭晓的数据足以看出奥希替尼用于术后辅助的巨大潜力，这一研究于2020年美国临床肿瘤学年会（ASCO）上公布了部分重要数据随即引起业内轰动，随后NEJM 刊发了该研究论文。许多临床医师认为这一研究结果或许标志着NSCLC患者术后靶向辅助治疗时代已经到来。但与此同时也出现不少质疑的声音，因为部分学者认为该研究在设计和执行中存在较为明显的局限性，大家应冷静辩证地看待其这一研究结论。质疑的声音主要针对以下几个方面。

证据水平

为何摒弃OS，而选择DFS作为主要观察终点？

ADAURA研究引发讨论疑点之一在于该实验设计之初就将DFS作为观察的首要终点，而并非大家最为关注意义最为重要的OS。诚然不少研究指出NSCLC临床研究中可使用DFS代替OS作为主要终点，但这些研究主要针对传统化疗，在针对靶向药物的研究中这一情况会有所不同，因为此类研究中很多时候DFS的显著获益却最终未能转换为OS获益。譬如甲磺酸伊马替尼能显著降低胃肠间质瘤术后复发风险（HR可达0.35），然而OS却没有改善。其他一些在EGFR突变阳性NSCLC患者中一线使用靶向药物对比化疗的研究也提示前者无法改善OS，当然有分析认为这一现象归咎于研究掺杂的商业因素以及组间交叉。CTONG1104这一随机对照Ⅲ期临床研究也提示吉非替尼相较于传统化疗未能改善EGFR突变阳性术后淋巴结分期N1-N2 NSCLC患者的OS。

值得一提的由美国国立癌症研究所（NCI）资助的ALCHEMIST研究分别评估了厄洛替尼和克唑替尼用于EGFR/ALK突变阳性NSCLC患者术后辅助的疗效，该研究就采用OS而非DFS作为主要终点。目前ADAURA研究的OS数据尚未最终呈现，奥希替尼组DFS优势能否转换为OS仍充满变数，如果此研究将OS作为主要终点其结果将更具说服力。此外因为ADAURA研究揭晓的DFS的HR值可以说相当惊人，以至于独立审查委员会提前终止了研究。然而已经证实在许多类似于ADAURA的研究中药物的疗效可能被过于高估，ADAURA研究因为被提前终止因此其真实的 HR值可能和目前的报道有差异。

影像学评估手段不明确，奥希替尼组OS获益有混杂因素

ADAURA安慰剂组中有76%的Ⅱ-ⅢA期患者既往接受过含铂方案的辅助化疗，其两年DFS率仅为44%，而既往发表的LACE荟萃分析数据表明术后辅助化疗的两年DFS率约为60%，为何ADAURA研究中对照组的复发率明显高于既往研究数据？分析认为或许ADAURA研究未充分使用PET-CT充分评估导致部分患者分期不准确，相当比例的患者已经出现微小转移灶但未被发现，而奥希替尼组相较于安慰剂组的DFS优势部分来自于奥希替尼对微小转移病灶的抑制作用，但这已经超越术后辅助治疗的范畴。而目前发表的论文并未提及患者是否行PET-CT等影像学检查的信息，这一混杂因素尚无法排除。ADAURA研究揭晓的奥希替尼关于预防颅内转移的数据看上去也是非常振奋人心，组间风险比值也是达到了惊人的0.18，但是入组患者接受头颅MRI和CT的具体情况不详，如果患者只是予以CT而未接受更为敏感的头颅MRI同样会导致无法诊断出颅内微小病灶，那么奥希替尼组预防颅内转移的数据同样将有失客观。

社会伦理

根据现有指南标准，早中期NSCLC患者术后给予标准的四个周期含铂方案辅助化疗后可以密切观察，直至病情进展。但是按照ADAURA研究的方案，所有的患者术后需接受长达3年的辅助治疗，即便是口服药物，且被认为耐受性相对较好的靶向药物，药物不良反应也是必须考虑的因素，ADAURA研究报告的腹泻发生率为46%（3级以上腹泻2%），还有25%的甲沟炎和18%的口腔黏膜炎发生率。对于部分经手术+化疗可达到痊愈的患者，持续数年口服靶向药物极可能属于过度治疗，此类患者大可不必遭受3年的药物不良反应之苦。

奥希替尼对于EGFR阳性突变NSCLC的疗效毋庸置疑，但是作为辅助治疗方案还是待复发后再使用能带给患者最大的生存获益尚无从得知。但综合目前的研究来看，奥希替尼对于亚临床病灶的抑制作用是否能转换为最终OS获益还是未知数，且提前使用奥希替尼可能过早诱导肿瘤耐药，进而导致患者真正复发时丧失一线靶向治疗机会。此外，在对照组出现复发的时候有多少患者及时给予了奥希替尼治疗，这一情况尚不清楚，如果口服安慰剂的患者出现复发而未予以奥希替尼治疗，这不仅会导致公布的DFS数据失之偏颇，还暴露了一个明显的社会伦理问题：对照组的患者是否被剥夺了给予有效治疗的权利？

ADAURA研究中所有患者只有60%入组前接受了辅助化疗，入组后又有50% 的患者接受安慰剂治疗，意味着部分患者术后未接受任何有效的药物治疗。此外目前研究均指出对于EGFR阳性突变患者术后化疗OS获益优于其他治疗，化疗的生存获益已被证实，奥希替尼的OS数据尚未呈现，而本研究部分患者跳过化疗直接予以奥希替尼辅助治疗，这些有悖于现有伦理。

社会经济性

在制定一项新的治疗标准方案时经济性因素也是不得不考虑的问题。如果使用奥希替尼进行术后辅助治疗，在美国一年的药物开支约20万美金，而且需要连续服用三年。在全球其他地方这一药物也是极其昂贵的支出，特别是在新冠疫情对全球经济和卫生系统造成重创的时候，在OS这一重要数据尚不明确的情况下，如果将这一靶向药物作为术后辅助治疗新标准是不明智的，部分可通过化疗辅助方案达到治愈的患者使用这一方案过度治疗，这将对社会医疗卫生领域造成不小的负担。我们应该转而思考那些性价比更高的辅助治疗方案。

总之因为辅助治疗本身的特殊性，在评估相关临床研究时必须同时兼顾证据完整严谨、遵守社会伦理以及经济性三大原则。肿瘤晚期的系统治疗和术后辅助治疗具有较大差异，前者以延长生存期提高生活质量为目的，而后者的目的在于尽可能让患者达到临床治愈，因此对于术后辅助治疗的临床研究水平及证据级别要求会更高。且术后辅助治疗时很多患者体内已无可供影像学评估的病灶，辅助治疗的疗效难以及时被反应。因此为术后辅助治疗制定标准应该慎之又慎。ADAURA研究使用DFS代替OS，独立审查委员会提前终止研究导致数据真实性欠缺，PET-CT和头颅MRI筛查信息不明确等导致其证据水平值得商榷，加上其高昂的药物开支，ADAURA研究结果是否在真实世界依然适用？其能否推动奥希替尼成为早中期EGFR突变阳性NSCLC术后辅助治疗新标准？这一切都需要谨慎思考。

参考文献

1.Wu YL, Tsuboi M, He J, et al：Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer.[J]. N Engl J Med 2020，383:1711-1723.

2.Bishal Gyawali, and Howard (Jack) West：Lessons From ADAURA on Adjuvant Cancer Drug Trials: Evidence, Ethics, and Economics.[J].Journal of Clinical Oncology, 2020，Dec ，Online ahead of print.

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠