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【2020 ASH中国好声音】陈文明教授：我国自主研发的抗肿瘤新药CPT治疗复发/难治MM疗效

2020年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）领域，新药进展迅猛，主要集中于复发/难治，尤其蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂耐药患者。肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（CPT）通过抑制死亡受体通路发挥作用在复发/难治MM尤其蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂耐药患者中疗效显著。2020年美国血液学会（ASH）年会期间，北京朝阳医院陈文明教授报告了我国开展的一项CPT治疗复发/难治MM的多中心3期临床研究结果，【肿瘤资讯】特邀陈文明教授针对该研究进行了详尽解读。

陈文明

主任医师，教授，医学博士，博士生导师

首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任
北京市多发性骨髓瘤医疗研究中心主任
首都医科大学血液病学系主任
医学参考报检验医学频道编辑部主任
国际骨髓瘤工作组(IMWG)委员
亚洲骨髓瘤网(AMN)常委
中国医药教育协会血液学专业委员会主委
中国医师协会血液科医师分会委员骨髓瘤专家委员会副主任委员
中国免疫学会血液免疫分会常委
中国中西医结合学会血液病专业委员会常委骨髓瘤专家委员会副主任委员
中国老年医学学会血液学分会常委
中国临床肿瘤学会抗白血病联盟常委
中国抗癌协会血液肿瘤分会常委
中国老年医学学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液肿瘤分会常委
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员
中华医学会血液分会造血干细胞移植学组成员

CPT的作用机制

陈文明教授： MM的治疗已进入靶向治疗时代，新药主要包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体和小分子靶向药物，新的治疗主要包括CAR-T细胞治疗。骨髓瘤细胞的增殖分化主要依赖于蛋白酶体通路，抑制蛋白酶体通路可使骨髓瘤细胞增殖受抑，分化受阻，发生细胞凋亡。另外，死亡受体通路在骨髓瘤细胞增殖、分化中亦十分重要，研究显示蛋白酶体通路被抑制后，死亡受体通路明显活化，复发/难治MM患者中死亡受体通路明显活化。新诊断MM患者中，骨髓瘤细胞的增殖分化主要依赖蛋白酶体通路，因此蛋白酶体抑制剂治疗疗效显著。蛋白酶体抑制剂治疗后，死亡受体通路成为细胞增殖、分化的主要通道，此时阻断死亡受体通路可阻断骨髓瘤细胞增殖，造成细胞凋亡，起到抗骨髓瘤作用。

CPT是一种肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体，可与死亡受体4和5结合，诱导骨髓瘤细胞凋亡。CPT为细胞凋亡诱导剂，属于小分子靶向药。

CPT联合沙利度胺和地塞米松治疗复发/难治MM的疗效和安全性

陈文明教授：今年ASH会议我们报道了一项中国40多家中心参入的多中心、3期临床研究，对比了CPT联合沙利度胺、地塞米松（试验组：CPT+TD）和安慰剂联合沙利度胺、地塞米松（对照组：TD方案）治疗复发/难治MM患者的安全性和疗效。研究共纳入417例患者，以2:1入组。该研究入组的患者均为二线以上复发患者，70%～75%的患者用过蛋白酶体抑制剂，>80%的患者用过免疫调节剂，主要为沙利度胺，少部分患者用过来那度胺。该临床试验启动相对较早，那时候来那度胺尚未在中国上市，硼替佐米的价格也较为昂贵，因此试验设计为CPT联合沙利度胺和地塞米松，而非联合来那度胺或硼替佐米。大部分患者曾用过硼替佐米和免疫调节剂（沙利度胺或来那度胺），对其中任何一个药物耐药的患者比例为34%～35%。CPT+TD组和TD组分别有31%和34%的患者有高危细胞遗传学异常。

有效性方面

CPT+TD组无进展生存期（PFS）为5.5个月，明显长于TD组的3.1个月，差距为 2.4个月，具有显著统计学差异。CPT+TD联合治疗显著降低了疾病进展风险38%，总生存期（OS）方面，TD组OS为17个月，CPT+TD组OS为21.8个月。

因为80%以上的患者既往用过沙利度胺或来那度胺，因此TD组的总有效率仅有13.7%，而CPT+TD组为30.4%。TD组和CPT+TD组分别有2.1%和14.1%的患者取得VGPR及以上疗效，提示CPT能提高缓解率和缓解深度。

对于蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂耐药的患者，TD组PFS为3.7个月，CPT+TD组PFS为6.4个月，差距为2.7个月， OS方面差异更大，TD组OS仅为15个月，CPT+TD组OS为26.3个月，差距为11.3个月。该研究提示CPT在既往用过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，且耐药患者疗效显著，且一旦取得缓解后不易复发。

在蛋白酶体抑制剂和来那度胺均耐药的患者中，两组患者PFS差异亦有明显统计学差异（3.7个月和1.8个月）。OS方面，两组患者在2年之内无明显差别，但2年后差异明显，TD组OS为23.2个月，CPT+TD组OS为43.1个月，差距为19.9个月，提示CPT对越难治的MM患者，效果越好。

CPT在既往用过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂且不耐药的患者亦取得较好疗效，相对于TD治疗，CPT+TD治疗PFS由 2.1个月延长到4.7个月，OS由16.4个月延长到21.8个月，差距为 5.4个月，疗效差异不及在耐药患者中明显，提示CPT对越难治的MM患者，效果更好。

在经多线治疗的复发难治性患者中，相对于TD治疗，CPT+TD治疗 PFS由2.0个月延长到3.9个月，OS由12.2个月延长到20.9个月，近8.7个月的差距，进一步提示在既往治疗过、难治患者中, CPT可将疗效发挥到更好。

CPT+TD治疗组和TD治疗组中均有约1/3的患者伴有高危细胞遗传学异常，对于这部分患者，CPT+TD治疗较TD治疗延长了OS，主要为2年后OS明显延长。总之，CPT对多线复发和高危细胞遗传学异常的MM患者疗效更好。

安全性方面

总体而言，CPT安全性良好。死亡受体在肝细胞上有所表达，因此患者使用CPT后可发生转氨酶升高，但均为一过性，多为1-2级，3-4级发生率很低。血液学毒性方面，骨髓瘤细胞高表达死亡受体，但正常细胞死亡受体表达量低，因此该药可诱导骨髓瘤细胞发生凋亡、而对正常细胞无毒性，因此试验组和对照组血液学毒性方面无明显差别。

CPT是中国自主研发的一类抗MM新药，国际上针对死亡受体通路的药物多为死亡受体拮抗剂、诱导剂或野生型，缺点为半衰期较短，效果差。CPT是重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡配体，半衰期长，活性更强，抗骨髓瘤作用更强，1期、2期及3期临床试验进一步验证了CPT在复发/难治MM患者中的显著疗效。希望CPT能尽快得到中国药审中心的审批并进入临床，为更多患者服务。

MM新药发展方向及蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等基石药物承担的角色

陈文明教授：目前MM真正进入靶向治疗时代，蛋白酶体抑制剂已研发出一代、二代和三代，免疫调节剂也分为一代、二代和三代。随着药物的普遍应用，未来耐药患者不断增加，将为重点管理人群，需开发出更多新药以克服蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂耐药。单克隆抗体包括CD38单抗和CS1单抗治疗取得显著疗效，另外一些小分子靶向药如正在研发的BCL2抑制剂，核输出蛋白抑制剂及针对死亡受体通路的激动剂均显示出较好疗效，这样患者将有更多更好的治疗选择，尤其对于蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂应用后耐药患者。

新药的使用离不开蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，单药疗效有限，联合治疗效果更好，核输出蛋白抑制剂、BCL2抑制剂和CPT等新药治疗的有效性均在30%左右。未来，更多新药与蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂联合是发展方向，只有这样才能更好地发挥新药的抗MM作用。

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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