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邱录贵教授&傅卫军教授：理想照进现实，Selinexor开启骨髓瘤治疗新篇章

2020年12月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）难以治愈，多次复发后预后差，亟需不同作用机制的治疗药物改善治疗现状。一些新型治疗药物如核输出蛋白1（XPO1）抑制剂Selinexor已经取得成效，获批FDA适应证，部分研究结果还在今年的美国血液学会年会（ASH）上进行公布。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授和上海长征医院的傅卫军教授进行专访，分享RRMM的治疗现状、新型药物Selinexor的临床研究数据和未来发展方向。

邱录贵

中国医学科学院北京协和医学院二级教授/主任医师，博士生导师

中国医学科学院血液病医院淋巴肿瘤中心主任，

天津市脐带血造血干细胞库主任

主要研究方向：

淋巴肿瘤的分子遗传与发病机制和有效治疗策略

造血干细胞移植相关基础，干细胞工程

主要学术任职：

国际骨髓瘤工作组专家委员会成员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员

中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席

整合医师协会血液专业委员会副主任委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会淋巴瘤瘤专业委会常委

中国医药生物技术协会精准医疗分会常委

《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

发表论文400余篇，SCI论文120余篇。

傅卫军

上海长征医院血液科主任

全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心主任
全军血液学专委会委员
亚洲骨髓瘤工作组成员
《中国内科年鉴》副主编，血液学专业主编

MM难以治愈，复发后治疗面临困境

邱录贵教授：随着自体造血干细胞移植技术的应用以及免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、CD38单抗这三大类药物相继面世，二十多年来MM患者的生存期得到了显著延长。基于目前最新的治疗理念，MM患者的生存期从90年代的不足3年延长到8~10年。但是MM两个重要的生物学特性使得它难以治愈，第一是遗传的高度不稳定导致的克隆异质性和克隆演变，这是MM产生耐药的内在原因。第二是肿瘤的存在高度依赖于肿瘤细胞微环境，也就是骨髓瘤环境。在肿瘤细胞和微环境之间的相互作用下，骨髓的基质细胞和间充质成分保护肿瘤起始细胞或者骨髓瘤干细胞，与此同时，免疫抑制微环境的形成使得相关治疗手段无法清除肿瘤，而缓解后的微小残留病（MRD）可以导致耐药后复发。因此，大多数MM患者可能会经历一次以上复发，而每一次复发后生存期都会相应缩短。三线或四线以上治疗后复发，患者的中位PFS只有3~6个月，OS只有半年左右，这是目前MM的治疗困境。

目前MM患者复发后的二线治疗需根据一线治疗的方案、耐受性、缓解程度以及复发进展的情况决定。而三线和三线以上治疗，选择越来越有限。欧美国家这几年开发的药物越来越多，除了蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和传统的细胞毒药物以外，现在还有更多的新型药物，如XPO1抑制剂Selinexor等，这些药物为三线或三线以上进展难治的患者带来希望。总体来说，近几年来MM的药物治疗进展较为迅速，在给MM患者带来了更多希望的同时也给临床医生提供了更多的治疗选择。

傅卫军教授：MM作为一种难以治愈的恶性肿瘤，复发是其必然过程，也是临床医生和患者所面临的巨大挑战，而三线以上的患者只有25%左右最终能够接受治疗。原因主要有几个方面：一是这些患者整体的治疗有效率比较低，生存时间比较短。通常而言，这部分患者治疗的客观反应率（ORR）为40%左右，OS为10个月左右。二是药物的普及性。尽管有很多骨髓瘤药物上市，但是中国的药物可及性比欧美国家要差，临床试验也相对更少，使得可以接受治疗但无药可选的患者比例比较高。三是多次复发患者的体能状态和经济状况不允许其进一步接受三线或者三线以上的治疗。这些原因可能使得这部分患者整体的生存状况比较差。

Selinexor治疗RRMM疗效惊艳，无新的安全信号

邱录贵教授：由于Selinexor是一个全新作用机制的药物，因此它可以和多种不同作用机制的抗骨髓瘤药物具有协同作用，从而组成不同的治疗方案。2019年7月，Selinexor联合低剂量地塞米松获FDA批准用于蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂耐药MM患者的三线或三线以上治疗，总体来看，Selinexor联合低剂量地塞米松的ORR为40%~50%。此外，根据BOSTON临床试验的结果，Selinexor联合Vd（硼替佐米+地塞米松）方案的ORR可以达到70%以上，患者的中位PFS达到1年以上，这对于RRMM患者的治疗具有非常积极的意义。Selinexor在中国正在进行关键性的注册Ⅱ期临床试验，这是桥接美国的Selinexor联合低剂量地塞米松的关键性注册临床试验。目前中国已经入组了70多例患者。总体而言，Selinexor联合低剂量地塞米松的有效率和美国注册临床试验接近，对于三线或三线以上患者来说是非常有效的治疗方案。不仅如此，安全性和美国注册临床研究类似，没有新的安全事件发生，随着我们对Selinexor联合方案的认识不断深入，临床应用经验不断增多，相信Selinexor将会给多次复发后的MM患者带来更多的生存希望。

傅卫军教授：Selinexor最大的特点是first-in-class，这代表着它是一种从未使用过的针对骨髓瘤的治疗药物。前期的体内和体外研究表明，Selinexor对广泛耐药的骨髓瘤细胞株或者骨髓瘤患者的原代细胞都有明显的抑制作用。此外，由于Selinexor是一种全新作用机制的药物，因此如果将其与现有的药物进行有效的组合，联合方案的疗效或将进一步提高，患者的整体预后将进一步得到改善。今年的ASH会议上，Selinexor和卡非佐米、泊马度胺等药物联合的方案已经有报道，无论是ORR还是PFS都比STORM研究具有明显的提高。在Selinexor和泊马度胺联合的研究中，所有患者都对来那度胺耐药，而在这样的群体中，Selinexor+泊马度胺+地塞米松的ORR接近60%，显著改善了疗效。此外，Selinexor联合卡非佐米，在所有患者，包括以前使用过蛋白酶体抑制剂的患者中，仍然能够非常好地改善整体疗效。正是基于Selinexor是一种全新的药物作用机制，如果有可能跟现有的药物进行有效的组合，会使现有方案的疗效能够进一步的提高，使患者的PFS更长。Selinexor作为一种骨架性药物结合到现有的方案当中，给患者的整体的预后带来非常好的改善。

Selinexor和多种抗骨髓瘤药物具有协同作用，联合治疗探索值得期待

邱录贵教授：作为XPO1抑制剂，Selinexor对于MM和淋巴瘤来说是一种全新作用机制的first-in-class药物。现在在MM的应用中，最简单的组合就是已经批准的Selinexor联合低剂量地塞米松方案。从动物研究来看，Selinexor和很多现有的抗骨髓瘤药物如地塞米松、硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米等都具有良好的协同作用，例如BOSTON研究中的SVd方案的有效率、深度缓解和PFS数据都非常优越。现在进行的临床试验还包括Selinexor联合来那度胺、卡非佐米或泊马度胺的组合。

由于Selinexor是first-in-class药物，所以未来理论上可以根据患者之前的治疗以及药物耐药情况，选择合适的Selinexor联合方案。例如患者对来那度胺耐药后，可以选择Selinexor+蛋白酶体抑制剂+地塞米松这样的组合，如果患者对硼替佐米耐药，可以选择Selinexor+来那度胺+地塞米松的组合。目前在硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRd）方案已经作为标准一线治疗的情况下，很多患者对硼替佐米和来那度胺都耐药，这时候可以考虑Selinexor+卡非佐米或者Selinexor+泊马度胺的组合，这样具有更好的协同作用，产生更好的近期治疗反应，甚至更好地延长患者的PFS乃至OS。与此同时，我们也还需要考虑组合的毒性。Selinexor具有骨髓抑制作用，因此需要注意它和来那度胺及泊马度胺组合可能出现的毒性，而沙利度胺对骨髓造血功能的影响比较小，能够减轻胃肠道反应，所以Selinexor联合沙利度胺和地塞米松是否具有某些优势，这些都是值得进一步探讨的。

MM是一个多基因驱动的疾病，肿瘤细胞的信号通路也比较复杂，所以说从整个治疗来说，多种作用机制药物的联合序贯应用是基本的方向。基于此，采用多种不同作用机制药物，特别是复发难治后使用既往没用过的不同作用机制药物就显得非常关键。我们可以做更多的临床试验来探讨什么样的组合是最有效最安全以及最经济的，能为患者带来最大的获益。

傅卫军教授：尽管Selinexor已经在国外获批，但是Selinexor的最佳联合方案仍然值得更深一步的探索。在Selinexor的STORM注册研究中，Selinexor联合小剂量地塞米松对蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、地塞米松和CD38单抗等几乎所有药物耐药的患者，仍然有25%左右的有效率，也就是说这类药物是独立于目前药物的机制之外的。从BOSTON研究结果来看，Selinexor联合硼替佐米和地塞米松的方案的总体疗效和生存数据均有提高。STOMP研究中，探索了Selinexor和现有治疗药物的联合方案的疗效和安全性，我们可以看到无论有效率还是PFS都有明显的提高。基于Selinexor具有的独特的作用机制，并且目前相关研究已经证实Selinexor联合方案的疗效和安全性，因此未来Selinexor联合其他现有药物以及前线的应用结果就十分值得期待。而在联合方案的探索过程中，要么就是找到与Selinexor有更好协同作用的联合药物，另一个是可以尝试前线的治疗，此外也要关注相关的血液学和非血液学毒性，在联合方案中找到疗效和安全性之间的平衡点，使患者能够最大程度地获益。

责任编辑：Josh
排版编辑：Kaela