异基因造血干细胞移植是治愈白血病等血液病最有效方法之一，多年来，供者来源缺乏是异基因造血干细胞移植领域长期未能攻破的重大难关。全球首个非体外去T单倍型相合移植体系——“北京方案”为“人人都有移植供者的新时代”做出了重要贡献，使得急性白血病的治愈之路摆脱了异基因供者限制。在移植技术不断完善的同时，CAR-T和双特异性抗体等新药及新的治疗方式不断涌现（贝林妥欧双特异性单克隆抗体现已在中国获批），与异基因移植联合为急性白血病（AL）患者带来了新生。本期内容让我们一起来看“北京方案”的缔造者——北京大学人民医院血液研究所的黄晓军教授笔下的急性淋巴细胞白血病（ALL）。
北京大学血液病研究所所长
亚太血液联盟常委会主任
亚太细胞治疗学会主席
第九届中华医学会血液学分会主任委员及美国血液学会国际常委会委员
入选国家万人计划、杰青、长江学者，享受国务院政府特殊津贴
担任国家基金委创新群体，教育部、科技部创新团队学术带头人
国家重点学科、卫计委临床重点专科负责人，北京市重点实验室、工程实验室主任
任《中华血液学杂志》总编辑
成人ALL患者预后较差，异基因造血干细胞移植是主要治愈方式
ALL是一种常见的恶性血液病，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点，生物学特征多样而临床异质性很大。ALL占所有白血病的15%左右，占急性白血病的30%~40%。成人ALL的中位发病年龄为30~40岁。目前ALL诱导化疗的完全缓解（CR）率较高，儿童ALL的长期生存率可达80%以上，但是成人患者长期生存相对较差[1]。
异基因造血干细胞移植是治愈白血病等血液病最有效方法之一，但长期以来，造血干细胞移植仅限于人类白细胞抗原（HLA）完全相合的同胞或非血缘之间进行。同胞（兄弟姐妹）相合的概率仅仅约25%，无关人群中找到HLA10/10相合几率更低至1/100000～1/50000[3]。单倍型相合，也就是如“父母供子女”“子女供父母”的HLA半相合移植，长期受制于植入率低、移植物抗宿主病发生率高、免疫重建差等系列问题，一度被认为是移植的禁区[3]。 因此，供者来源匮乏限制了异基因造血干细胞移植在ALL应用。
首个非体外去T单倍型相合移植体系——“北京方案”显著提高ALL生存获益
多年来，北京大学血液病研究所在前人早期探索的基础上，不断创新发展多项技术，基于粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）诱导免疫耐受建立了体外去除T细胞的单倍型相合移植体系，逐渐解决了植入、移植物抗宿主病、免疫重建、感染等单倍型相合移植的系列难题，形成了全球首个非体外去T单倍型相合移植体系——“北京方案”，迎来了“人人都有移植供者的新时代”[3]。
近几年，我国造血干细胞移植病例数量快速增长，据中国造血干细胞移植登记组报告，2019 年我国 140 家单位实施异基因造血干细胞移植近万例，其中单倍型造血干细胞移植超过60％。北京方案治疗标危、高危成人ALL的疗效与同胞相合、非血缘相合一致[3-4]，均显著优于单纯化疗[5-6]，CR患长期无病生存（DFS）率由化疗时代的20%~40%提高到61%~81%，欧洲同期为47%~55%[7-8]。
MRD指导下的精准移植将成为ALL生存获益提高的新机会
尽管异基因造血干细胞移植是ALL根治手段，ALL移植后血液学复发，预后极差，化疗、二次移植等长期生存率仅为5%~30%，如何从各个环节实践精准移植改善ALL患者长期生存是近期研究热点。
微小残留病 (MRD) 监测是预测ALL复发的重要手段[9]。针对治疗移植前MRD阳性ALL这部分复发高危患者，研究发现单倍型移植较同胞相合移植3年复发率更低（27%vs.43%），3年DFS更优(65% vs.43%)。单倍型移植以更强的抗白血病作用实现了对“经典同胞相合移植模式”的弯道超车。但是，高水平的MRD仍然影响单倍型治疗ALL疗效[11]，因此，移植前如何通过化疗强度及密度、增加单克隆抗体靶向药物、CAR-T细胞治疗等策略，迅速降低MRD，成为改善患者长期生存的重要研究热点。
近期获批的贝林妥欧单抗是首个双特异性T细胞衔接器技术免疫疗法。诱导化疗后实现了CR但MRD仍为阳性的B-ALL患者，移植前使用贝林妥欧单抗 MRD可转阴。贝林妥欧单抗可显著改善首次复发B-ALL患者MRD，增加可移植患者比例。而且，贝林妥欧单抗实现MRD阴性不受年龄、疾病负荷或线数影响，可使得67%~83%患者获得MRD阴性[12-13]。因此，移植前通过贝林妥欧单抗应用达到MRD阴性再行异基因造血干细胞移植有望获得“1+1>2”的良好疗效。
异基因移植后ALL复发同样可以应用贝林妥欧单抗改善预后：II期临床研究显示移植后复发ALL患者应用贝林妥欧单抗再次缓解率45%，1年生存达到36%；而III期随机对照研究显示移植后复发患者贝林妥欧单抗组总体生存显著优于化疗组（40.4% vs. 10.9%， HR5.56）[14-15]，能否将贝林妥欧单抗前移用以移植后MRD+ALL患者干预，将成为近期研究热点。
同时，近年来CAR-T细胞治疗血液恶性肿瘤在也在中国得到应用与创新。患者、供者来源的CD19-CAR-T细胞已成功应用于allo-HSCT前、后B细胞恶性肿瘤患者的治疗[16]。但目前国内CAR-T等细胞治疗均处于临床研究阶段，临床可及性相对受限。
小结
在移植技术不断完善的同时，一些新药及新的治疗方式不断涌现，联合达到“1+1>2”的效果：移植前新药使难治复发患者缓解、使MRD阳性患者转阴，将扩大异基因造血干细胞移植受益人群、改善异基因移植疗效；移植后MRD+、复发患者应用新药，使得移植如虎添翼。贝林妥欧单抗现已在中国获批，可以用于B-ALL患者诱导治疗之后的巩固来进一步加深缓解反应，提高移植率。与时俱进，建立新的治疗方案，减少移植复发、提高移植成功率和改善ALL患者结局是新时代血液肿瘤医生的使命和方向。
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