作者：Riesling
来源：肺癌前沿
在今年全国肺癌高峰论坛共识总结中，吴一龙教授提出“精准医学是一项系统工程”，包括：包括：1、发现具有临床意义的基因异常（包括可靶点抑制、预测和／或预后标志物）；2、发明可靶向特异基因异常的药物；3、寻找证明其特异的有效性安全性证据；4、应用于临床证明了证据的可重复性。任何一项缺少都不允许。（看图回忆）
肺癌EGFR常见突变（19del和L858R）和ALK重排的故事，可谓精准医学的经典案例。10余年来，EGFR常见突变的故事愈演愈烈，克服耐药的新药层出不穷，各类组合方案的优化探索，但这些繁华背后更加彰显了EGFR少见突变（尤其是EGFR exon20ins mut）的冷清，本是同根生，命运却迥异。当然KRAS突变也一直是块难啃的骨头（下回再议），今天主要和大家谈谈EGFR exon20ins mut和HER2突变的新动向。

首先mark一下EGFR突变都有哪些类型：常见突变（19del和L858R）约占85-90%；其次就是EGFR exon18 G719X（3-5%）和exon21 L861Q（3%）；再次即T790M原发突变（各家报道不同，据检测方法敏感度不同，测序和ARMS法多在5%以下，其他敏感方法亦有高达25-60%，常伴随EGFR常见突变存在）；最后就是我们今天要讨论的主角，也是临床治疗上很纠结的EGFR 类型exon20ins mut（约占EGFR突变的4-9.2%，明明也是EGFR突变，到底该不该用药呢？）。

回顾下阿法替尼LUX－Lung 2，LUX－Lung 3，LUX－Lung 6汇总少见突变的结果，研究根据患者少见突变类型分为3组，不同突变类型患者接受阿法替尼治疗疗效差别较大，如下图。从报道的数据来看，阿法替尼对EGFR exon20ins mut几乎无效。


在前不久的AACR年会上，ARIAD公司汇报该公司自主研发新药AP32788临床前研究的结果，目前该药的早期临床试验已在美国开展。

为什么目前已经上市的EGFR-TKIs都不能抑制EGFR exon20ins mut？因为EGFR exon20突变型蛋白在结构上EGFR野生型蛋白相似。AP32788就是专门针对这一蛋白设计的（structure-based drug discovery methods）。

细胞实验：EGFR-TKIs（Erlotinib，Gefitnib， Afatinib和Osimertinib）对EGFR野生型和不同突变型细胞株的IC50值对比。

细胞实验：EGFR-TKIs（Erlotinib，Gefitnib， Afatinib和AP32788）对EGFR野生型和不同突变型细胞株的IC50值对比。从下图可以看出AP32788可以有效抑制所有EGFR突变亚型，主要优势体现在：相比于一代和二代TKI，可以有效抑制EGFR 20muts，对其它少见突变类型，抑制作用与afatinib相近，但优于一代TKI。

AP32788 vs.Osimertinib：可以有效抑制EGFR 20muts和其它少见突变类型，Enzymatic analysis confirmed that AP32788 irreversiblyinactivated EGFR exon 20 with 20-fold selectivity over WT EGFR, in contrast toother tested EGFR TKIs（酶分析法提示， AP32788对EGFR exon20突变蛋白的抑制作用是EGFR野生型蛋白的20倍）。

原代细胞试验：不同EGFR-TKIs IC50值对比。

Westblot：对EGFR信号通路的抑制作用。

动物模型，口服给药

AP32788与EGFR受体ATP结合位点上亲电子性的Cys残基形成共价键结合，使激酶失活，不可逆的抑制酪氨酸激酶的活性（药物结合位点有别于gefitnib和erlotinib，这两个药通过模拟ATP，与ATP竞争结合EGFR激酶区）。激酶抑制试验提示，AP32788的抑制性作用具有高选择性（降低药物副作用）。

HER2突变类型，HER exon 20ins占所有HER2突变类型的95%以上。

细胞试验：与其它HER2抑制剂对比，AP32788可以有效抑制HER2 exon20ins mut

动物模型，口服给药

总结：临床前试验证实AP32788可以有效抑制EGFR exon20ins mut和HER2exon20ins mut，通过与Cys残基共价结合，不可逆的抑制EGFR酪氨酸激酶活性，现已进入临床试验阶段。

AP32788的早期试验分I期的剂量爬坡阶段（确定II期推荐剂量RP2D，recommendedphased 2 dose ）和II期拓展阶段。
Estimated Enrollment: 105
Study Start Date: April 2016
Estimated Study Completion Date: October2019
Estimated Primary Completion Date: February2018 (Final data collection date for primary outcome measure)

最后，不得不提药物研发团队。

文末，一点感动（填补临床不可及的空缺）；一份惊叹，真正的超加速加速药物研发（2014年12月提出临床研究机会--> 2015年末向FDA递交临床试验申请-->2016年2月申请获批-->2016年4月开始临床试验入组）。

在“Drug Discovery Strategies and Methods, 2013”书中，指出药物研发的新策略（简言之就是整个各类优质资源），亦特别提到ARIAD公司正在采用这一新型策略“This integrated drug design and combinatorial chemistry strategy iscurrently being adapted to other drug discovery programs at ARIAD”.

最后，回到“精准医学是一项系统工程：发现靶点－研发相应靶向药物－临床试验验证－可重复疗效”。基因测序技术的进展和应用，加速了我们对癌症生物学本质的认识，在海量测序大数据覆盖的时代，如何更好的加速转化，真正实践精准医学的这一系统工程，是我们需要思考和努力的方向。
责任编辑：Dr.q
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