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“GIST 新时空”专栏 | 孙小峰教授：瑞派替尼已在海南博鳌获优先使用，新药新政策为GIST患者雪中送炭

2020年12月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃肠间质瘤（GIST）是一种主要由KIT或PDGFRA基因突变驱动的间叶源性肿瘤，靶向治疗是复发转移GIST患者的主要治疗手段。一线伊马替尼的治疗已获得非常好的效果，但在长期的伊马替尼用药过程中，患者不可避免会发生耐药，其原因为继发性耐药突变的时间和空间异质性。而现有的二线和三线药物仅能抑制其中的某些靶点，疗效非常有限。且三线耐药后，四线标准治疗长久空缺，直至广谱KIT/PDGFRA突变激酶抑制剂瑞派替尼的出现。

基于关键性研究Ⅲ期INVICTUS的结果，该药已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准GIST四线治疗适应证，但在中国尚未获批，临床仍不可及。庆幸的是，瑞派替尼已经可在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区优先使用，以解患者燃眉之急。【肿瘤资讯】特别邀请江苏省肿瘤医院的孙小峰教授，从临床实践角度分享瑞派替尼的使用经验。

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一线伊马替尼耐药后，后续治疗困难重重

GIST是一种主要由KIT或PDGFRA基因突变驱动的间叶源性肿瘤，早期患者以根治性手术治疗为主，术后根据危险度分级给以辅助治疗决策。复发或转移性GIST，手术的作用有限，以靶向治疗为主。目前国内获批的GIST靶向药物包括一线伊马替尼、二线舒尼替尼，以及三线瑞戈非尼。一线伊马替尼的治疗已获得非常好的效果，但在长期的伊马替尼用药过程中，肿瘤会发生继发性耐药突变，且可能会同时发生≥2个耐药突变。同一时间点不同部位病灶的突变不同，而不同时间点测得的突变也有可能不同。现有的二线和三线药物如舒尼替尼和瑞戈非尼仅能覆盖部分耐药突变位点，因此一旦伊马替尼耐药，后续治疗的有效率和无进展生存期（PFS）都非常有限，且三线瑞戈非尼耐药后，长久以来并无标准的四线治疗可依，这部分患者的治疗相当困难。因此，临床上亟需高效的、能广泛覆盖KIT/PDGFRA突变靶点的新药问世。

广泛抑制KIT和PDGFRA突变，瑞派替尼解继发耐药难题

孙教授谈到，瑞派替尼是一种新型的酪氨酸激酶开关控制抑制剂，具有独特的双重作用机制，可同时作用于激酶的开关口袋和活化环，使开关口袋不能与活化环结合，阻断激酶激活，因而能广泛抑制KIT和PDGFRA的原发与继发突变。在其关键性的Ⅲ期INVICTUS研究中，据2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的数据，瑞派替尼用于GIST≥四线治疗较安慰剂显著降低疾病进展或死亡风险85%，中位PFS达6.3个月，而安慰剂组仅1.0个月（HR=0.15，P＜0.0001）；OS也获得了有临床意义的改善，死亡风险降低64%（中位OS 15.1个月vs 6.6个月，HR=0.36），而且安全性和耐受性良好。基于此，2020年5月15日，瑞派替尼在美国首次获批，用于治疗既往接受过包括伊马替尼在内的≥3种TKI治疗的晚期GIST成人患者，成为首个也是迄今唯一获FDA批准的GIST四线治疗药物。在今年的ESMO大会上，研究者发布了INVICTUS研究更长时间的随访数据，此次延长了9个月的随访保持了与此前报道相一致的PFS结果，且中位OS更优，由15.1个月延长至尚未达到。在刚刚落幕的2020年结缔组织肿瘤学会（CTOS）年会上，INVICTUS研究数据再次更新，显示瑞派替尼对所有突变都有效，以实力验证了瑞派替尼对KIT/PDGFRA突变激酶的广谱抑制作用。

解民以困，博鳌乐城新药新政为患者雪中送炭

瑞派替尼的问世，为三线治疗后耐药的患者带来了生的希望和转机，但该药目前仅在美国FDA获批，中国临床并不可及，听闻此药的患者无不因为该药的不可及而遗憾不已。忧民所忧，急民所急，就在2020年3月，海南省药品监督管理局出台了《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药品带离先行区使用管理暂行办法》，允许患者将仅供自用、少量的口服临床急需进口药品带离先行区使用。孙教授介绍到，受惠于海南自贸港新政，瑞派替尼得以加速在该先行区获批使用，服务国内患者。现在已有患者申请带离使用瑞派替尼，这标志着该药物将成为《海南自由贸易港建设总体方案》发布后首个特批可带离园区的临床急需用药。

孙教授介绍到，有几例患者受惠于博鳌乐城新政，目前正在接受瑞派替尼治疗，且效果良好。这几例患者均为多线治疗后进展，在前期历经多重治疗后仍能对瑞派替尼良好耐受，新药的可及也使患者重拾治疗信心。

寄望未来，期待瑞派替尼在国内早日获批

孙教授对瑞派替尼的临床应用充满了信心，该药特殊的双重作用机制使得其能广泛抑制KIT/PDGFRA突变激酶。在一线伊马替尼耐药之后，由于基因突变具有时间、空间异质性，使得后续治疗困难重重，而且并非所有复发转移的患者都能穿刺取材到标本，这限制了基因检测的进行，在无法明确继发突变类型的情况下，应用具有广谱抑制KIT/PDGFRA突变激酶作用的瑞派替尼可免除后顾之忧。而且，瑞派替尼出色的安全性也使患者能够长期耐受，保证疗效的发挥。此外，孙教授强调，好药要早用，INVICTUS研究中，瑞派替尼用于≥四线治疗的疗效数据已超越了现有的二线和三线治疗药物，其向更前线推进的潜力巨大。目前，瑞派替尼与舒尼替尼头对头对比用于GIST二线治疗的INTRIGUE研究正在进行中，期待该研究的结果为GIST治疗带来更大的变革，也期待瑞派替尼早日在中国获批，使更多GIST患者能早日用上这一好药。

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责任编辑：Linda
排版编辑：Frank