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李峻岭教授：精准、高效、脑保护，RET融合阳性NSCLC迎来曙光！

2020年12月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）中，RET融合发生率仅约1.4%，但是我国每年新发NSCLC患者78.7万例，据此估算中国每年新发RET融合阳性NSCLC患者约1.1万，罕见突变并不“罕见”。2020年被称为RET融合阳性NSCLC的治疗元年，普拉替尼（Pralsetinib，代号BLU-667）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，并在中国纳入国家药品监督管理局（NMPA）优先审评，有望为这类患者带来治疗新希望。值此之际，【肿瘤资讯】特别采访到中国医学科学院肿瘤医院李峻岭教授，就RET融合阳性NSCLC的检测、既往研究历程、普拉替尼临床注册研究解读和未来发展等方面进行介绍。

李峻岭

主任医师、医学博士、教授、博士生导师

中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科主任医师、医学博士、教授
北京协和医学院研究生院博士生导师
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
国际肺癌研究会（IASLC）会员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会主委

肺癌患者基数庞大，驱动基因愈发细分，临床应重视检测以发现罕见突变

李峻岭教授：通常来讲，RET基因融合的发生率比较低，但是因为肺癌患者群体基数庞大，并且随着研究的深入，肺癌驱动基因越来越细分，所以RET融合阳性NSCLC也是目前临床上较为关注的重点。对于RET融合的检测，目前的金标准是荧光原位杂交（FISH）检测，因为它不受融合伴侣的影响，也被各个指南所推荐。但是，FISH也有缺点，那就是价格比较昂贵，而且需要专门训练有素的工作人员进行检测。另一个检测手段是NGS，就是二代测序，NGS的优点是检测的量比较大，而且可以检测到不同的融合伴侣。NGS的缺点也是价格比较贵，另外操作也比较复杂。目前的指南，包括中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，都推荐对RET基因融合进行检测。

化疗、免疫治疗、MKI均有探索，结果却不尽如人意，临床仍需特异性RET抑制剂

李峻岭教授：既往，我们对RET融合阳性NSCLC患者进行过化疗的探索，化疗的客观缓解率（ORR）相对来讲高一些，达到50%~60%，但是化疗的无进展生存时间（PFS）比较短，只有2~6个月左右的时间。对于这类患者也尝试了免疫治疗，一些研究提示，RET融合阳性NSCLC患者中PD-L1高表达（≥50%）的占25%，中表达（1%~49%）的占45%，肿瘤突变负荷（TMB）表达也不是特别高。一些回顾性研究数据显示，免疫检查点抑制剂治疗RET融合阳性NSCLC的ORR比较低，为6%~30%不等，PFS也只有2~7个月的水平。近年来也开展了多重激酶抑制剂（MKI）的探索，如卡博替尼等。这些MKI除了针对RET还针对其他靶点，如PDGF和VEGFR等，因此在MKI治疗过程中可能出现“脱靶”的现象，而且MKI的不良反应会比较明显，包括高血压、手足综合征以及蛋白尿等等。所以，虽然MKI开展了一些探索，但是在临床上我们觉得仍然不尽如人意，因此需要一些新型的、相对专一的RET抑制剂出现。

全身和颅内高活性，契合脑保护理念，安全耐受，普拉替尼开创RET融合阳性NSCLC治疗新纪元

李峻岭教授：普拉替尼，代号BLU-667，是一种新型的RET抑制剂，目前正在全球范围内进行Ⅰ/Ⅱ期ARROW临床研究。研究主要针对RET变异实体瘤，其中132例为RET融合阳性NSCLC意向治疗患者，超过40%的患者合并颅内转移。该研究的特点还有纳入了大量的亚裔患者（比例高达33%），因此是具有代表性的研究，可以预测将来普拉替尼在中国患者中也能够取得同样的疗效。

ARROW研究初步的结果很令人欣喜，其中初治患者的ORR可以达到73%，而且完全缓解（CR）率可以达到12%，这是非常惊喜的数据；接受过含铂化疗的患者也能达到61%的ORR和5%的CR率，这在既往化疗或靶向治疗研究中都是不可能见到的。对于整体人群而言，96%的患者能够观察到肿瘤缩小，初治患者中100%的患者都能观察到肿瘤的缩小。因此，普拉替尼使RET融合阳性NSCLC的治疗达到了一个新的高度。

对于脑转移患者，普拉替尼的颅内活性非常高。我们知道，针对肺癌的治疗，目前推崇的一个理念就是脑保护，尽可能的使用全身治疗药物来控制颅内的转移。ARROW研究中普拉替尼的颅内ORR达到56%，其中CR率也能达到33%，因此，有理由相信普拉替尼能够推迟放疗的实施，并对保护患者认知功能产生积极的影响。

此外，普拉替尼的安全性很好，耐受性非常好，患者可以长期使用。普拉替尼的主要不良反应是高血压以及对血象方面的抑制，但是3级及以上发生率为10%，因此普拉替尼是很安全、耐受性很好的高效药物。

曙光初现，探索不止，未来还需探索耐药机制和开展更大样本量研究

李峻岭教授：基于ARROW研究结果，我们希望普拉替尼能够尽快在中国上市，进一步也希望它能够纳入中国医保，让更多的患者获益。相信随着普拉替尼的临床应用，RET这样的少见靶点突变肺癌有望得到非常有效的治疗，并且逐渐进入慢性疾病的阶段。当然，我们后续还有很多工作需要开展，因为所有的TKI类药物将来都可能出现耐药，对于普拉替尼治疗后的耐药机制以及如何克服耐药需要进行探索，普拉替尼对颅内转移的疗效也需要进行更大样本量的研究来验证。

责任编辑：MJ
排版编辑：Alissa