美国血液学年会（ASH）成立于1958年，是全球最大的血液病专业协会。年度ASH会议总会汇聚国际最前沿的临床研究报告，引领血液学诊断和治疗新技术的发展，促进全球血液病诊断和治疗水平的提升。2020年12月2日-8日，第62届美国血液学年会（ASH）首次以线上形式召开，汇集了世界各地的血液肿瘤专家，将公布多项重磅研究结果。在今年的ASH会议上，CART细胞治疗淋巴瘤的多项临床研究成果再次得到关注。【肿瘤资讯】特邀请徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤诊疗中心桑威教授针对这个专题，进行了编译和点评。
徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任
徐医附院血液科科副主任
徐医附院血液科淋巴瘤诊疗中心副主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中华医学会血液学分会感染学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤/骨髓瘤学组委员
江苏省医学会血液学分会抗感染学组委员
江苏省“六大人才高峰”培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才
背景和方法
高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）预后较差，在以CD20单抗为基础的免疫化疗时代，近50%的患者无法获得长期无病生存，需要寻求新的治疗方法。ZUMA-1临床试验 (Neelapu SS, et al. NEJM. 2017)已经证实抗CD19 CAR-T（Axi-Cel）治疗R/R LBCL可以获得较好的临床疗效。本研究是首个挑战CAR-T一线治疗高危LBCL的多中心，开放，单臂的2期临床研究。
高危LBCL定义：1. 初诊患者经FISH证实的双打击/三打击或者IPI积分2分以上；2. 两个疗程CD20单抗为基础的免疫化疗诱导，经PET-CT评估为阳性（Cheson, Lugano 2014; DS 4 or 5分）作为动态高危。患者单个核细胞采集（接受全身治疗的患者需要在结束治疗2周后进行细胞采集）后，允许进行无化疗桥接。预处理方案：氟达拉滨 30mg/m2/d -5—-2; 环磷酰胺 500mg/m2/d -5—-2。随后回输一剂 CART细胞：2 × 106 CAR T cells/kg。主要研究终点：CR(Lugano, 2014)；次要终点：ORR, AE，CAR-T细胞的扩增和细胞因子水平。
研究结果
截止到2020年7月15日，31名患者接受治疗，除了肿瘤负荷中位数较低（ZUMA-1:3897 mm2 vs vsZUMA-12:1610 mm2），基线特征与ZUMA-1队列1基本相当。
在12个可评估疗效的患者中，研究者评估的ORR为92%，CR率为75%；75%的pts在数据截止时有持续的反应。在15例接受治疗的患者中（安全性评估数据集），研究者评估的ORR为93%，CR率为80%；86%的患者在数据截止时有持续治疗反应。
在15例安全评估的患者中，80%的患者出现3级以上不良事件。最常见的≥3级不良事件（≥25%）为白细胞计数下降（40%）、贫血（27%）和脑病（27%）。≥3级CRS和NE发生率分别为20%和27%。所有CRS和NE均得到有效的控制。CRS发病的中位时间为4天（1-8），中位持续时间为5天（2-12）。NEs发病的中位时间为9天（2-44），中位持续时间为10天（1-40）。≥3级感染27%，≥3级中性粒细胞计数下降占20%。未发生5级不良事件。
研究结论
ZUMA-12是第一个将CAR-T细胞治疗作为高危LBCL的一线治疗的临床研究，该研究通过组织学和/或IPI以及PET-CT的动态风险评估来确定高危标准。Axi-cel显示出显著的临床获益，达到了较高的ORR和CR率，且安全性风险可控。
背景和方法
CD19抗原丢失和PDL1上调是抗CD19-CART细胞治疗后复发的两个主要原因。本1期临床研究通过双靶抗CD19（OX40）/CD20（41BB）CART细胞（AUTO3）联合PD1单抗治疗R/R DLBCL。通过50、150和450×106三个CAR T细胞剂量爬坡，以及联合PD1单抗的两个方案：A. D14开始，给予3次剂量的PD1（Q3W）；B. D1 单剂量PD1抗体。研究双靶点CART细胞联合PD1治疗的安全性和有效性。并通过该1期数据确定RP2D。
研究结果
截至2020年7月13日，33名患者接受了AUTO3治疗。在剂量增加过程中未观察到DLT。治疗引起的G>3的不良事件发生率>20%，在所有剂量水平上，一次输注的s重度CRS为0%， ICANS为9%（3例）。
29名患者可评估疗效，ORR和CRR分别为69%和52%。15例CRs中有14例没有复发，平均f/u为3个月（1-24个月）。在15例剂量>50×106的D-1 pem可评价患者中，ORR为73%，CR为60%，CR患者中未观察到复发（1-6个月）。确定RP2D剂量范围为>50x106/KG。
研究结论
PD-1 联合RP2D剂量范围的AUTO3可以诱导持久的完全缓解。CR患者中无一例出现严重的CRS或任何级别的神经毒性。
背景和方法
靶向CD19-CART细胞治疗R/R DLBCL获得了较好的临床数据，但是治疗后复发依然是个临床难题。肿瘤相关巨噬细胞是诱导CART细胞产生免疫抑制的因素之一。Axl-RTK抑制剂TP-0903通过Th1极化调节CART19功能，以及抑制髓源性细胞。该研究在于探讨Axl-RTK是否可以抑制单核细胞，进而影响CART功能。
研究结果
通过研究Axl-RTK抑制剂、单核细胞和CART之间的相互作用。确立了M2型巨噬细胞表达更高的Axl（图1B）。随后通过将CART19、JeKo-1和M2型巨噬细胞以1:2:1的比例共培养，结果提示， M2型巨噬细胞强烈抑制CART19杀伤（图1D），TP-0903可克服这种抑制作用（图1E）。通过将CART19、JeKo-1和单核细胞以1:5:1的比例共同培养并培养5天，分析显示，在单核细胞的存在下，CART19的抗原特异性增殖被显著抑制，而在TP-0903的存在下则相反（图1F）。并通过动物实验，证实CART19单药治疗相比，联合TP-0903治疗可以更好的抗肿瘤效果和总生存率（图1H-I）。
图1
研究结论
TP-0903对Axl-RTK抑制剂可以抑制单核细胞功能，进而增强了CART细胞的功能。
背景和方法
靶向CD19-CART细胞治疗R/R DLBCL获得了较好的临床数据，但是治疗后复发依然是个临床难题，目前缺少标准的应对措施。来那度胺通过调节免疫，激活CD8阳性T细胞，抑制调节性T细胞，恢复T细胞免疫功能。本研究基于探讨CART细胞治疗失败后应用来那度胺挽救性治疗的可行性。本研究纳入111名R/R DBLCL患者接受了商业化的抗CD19 CAR T细胞治疗的患者（axi-cel，n=60；Tisa cel，n=51）。
研究结果
59例患者在接受Axi-cel（n=26）Tisa-cel（n=33）输注后失败。衰竭发生在CAR T细胞后的中位时间6个月内；16例（27%）发生在第15天（D15）之前，27例（45.8%）发生在输注后的第一个月（<M1），45例（76.3%）发生在输注后的前3个月（<M3）。
失败时，患者接受来那度胺（LEN）（n=41，69.5%）和（n=30）利妥昔单抗（R）或obinotuzumab（O）（n=1）；免疫检查点抑制剂包括Pembrolizumab（n=2）；BTK抑制剂（n=1）；BET抑制剂（n=1）；化疗或免疫化疗（n=3）；放疗（n=2）。
总有效率16例（27.1%），其中CR 9例，PR 7例，进展35例。中位FPS为101天，中位OS为225天。其中，11名在CAR T细胞输注后D15前开始LEN+/-R的患者ORR较高（7/11，63.6%vs 9/48，18.8%，p=0.006），CR率更高（4/11，36.4%vs 5/48，10.4%，p=0.05）。
研究结论
在CAR T细胞后复发后使用LEN有较高的应答率，尤其是在输注后早期接受LEN的患者。
背景和方法
Richter转化（RT）是CLL的一种罕见并发症，通常转化为克隆相关的DLBCL。目前对于靶向治疗后RT和CLL复发尚无有效的治疗方法。针对CD19 CART在复发DLBCL中有很好的效果。但是，其在RT治疗后CLL的有效性尚不清楚。该研究纳入8例CLL患者，这些患者免疫化疗和BTK和/或BCL2抑制剂治疗后RT（NCT02772198）患者。在FC方案预处理后，给予1x106 CD19-CART-细胞/kg的输注。
研究结果
8例患者（pts）均较年轻，CLL诊断的中位年龄为56y（47～62岁）。从CLL诊断到中位8年后（1-16），疾病转化发展。在转化前del17p/TP53占83%，del11q为2/6。所有患者在接受CAR T细胞治疗前均有PD，63%（5/8）患者LDH升高，5/8可评价PET-CT治疗前DS评分为5，SUVmax中位数为8.7（3.7-21）。输注CAR T细胞后，7例患者出现CRS，4例为1级，3例为3～4级，均需使用tocilizumab。3例患者有ICANS，2例为3级。无因毒性而死亡的病例。有两人因疾病进展而死亡。所有71%（5/8）应答者在第28天的PET CT扫描中均获得CR。中位随访6（4-10）个月后，2例患者进行allo-SCT治疗。
研究结论
CD19-CART细胞治疗CLL患者病情转化安全，CR率高，临床疗效好。CD19-CART细胞治疗RT后的长期缓解率需要进一步评估。
背景和方法
CAR-T细胞治疗可显著改善复R/R DLBCL患者的预后。目前CAR-T已成为R/R-DLBCL治疗的标准治疗方法，但对≥70岁老年pts的疗效和毒性知之甚少。多中心回顾性77例≥70岁接受CART细胞治疗的DLBCL患者安全性和有效性等数据。在分析中纳入了累积疾病分级评分（CIRS）和造血细胞移植特异性共病指数（HCT-CI）。
研究结果
共分析77例患者，中位年龄73岁（70-88岁）；30名患者（39%）75岁以上。中位CIRS和HCT-CI在老年患者（≥75）中显著升高。中位PFS为12 m，OS为15.5 m。将70-74岁的患者与75岁或以上的患者进行比较，PFS和OS的差异无统计学意义。LDH增高与较差的PFS和OS相关。CRS与CIRS≥6（优势比[OR]adj 14.33，CI 2.01-101.9；p=0.008）和axi-cel的使用相关（ORadj 11.14，CI 1.42-87.45；p=0.02）。同样，ICANS与年龄≥75岁相关。
研究结论
在≥70岁的患者群体中，没有足够的证据表明年龄≥75岁的pts经CAR-T治疗后，与年轻pts相比，其OS、PFS和CRS发生率不同；然而，他们发展ICANS的可能性增加。LDH增高与PFS和OS预后差有关。
背景和方法
Tisa-cel是一种自体抗CD19 CAR-T细胞治疗方法，在成人r/r DLBCL患者中显示了持久的疗效和可控的安全性。有研究认为，用Ibrutinib可以改善Tisa-cel细胞的制备、体内细胞动力学和抗肿瘤疗效。该研究是一项Ib期、多中心、开放标签试验，评估了tisa cel联合Ibrutinib治疗成人r/r DLBCL的安全性和耐受性。该研究设计有2个非随机对照组。在第一组，白细胞单采前接受Ibrutinib 560mg/d，持续约4周；在第二组，白细胞单采后接受Ibrutinib治疗。采用FC方案，或苯达莫司汀（90 mg/m2）2天预处理。Pts单次输注tisa-cel（0.6-6.0×108 CAR+T细胞）。主要终点是AE的发生率和程度。次要终点包括最佳总反应（BOR）和tisa细胞动力学。
研究结果
10名受试者中有6名（第1组，n=1；第2组，n=5）有1级CRS（按Lee量表），1名受试者有NE（根据ASTCT标准，第2组，1级；表）。第2组患者中有1例在tisa细胞输注后出现3级中性粒细胞减少，持续时间>28天。第1组有1例患者出现Ibrutinib相关的心动过缓和房颤（均为2级）；第2组有1例患者出现与tisa cel相关的室上性心动过速（1级）。截止数据，第1组的BOR：2 CR，2 PR；第2组的BOR：2 CR，1 PR。单采细胞的中位活率，在第1/2组分别为96.80%和90.95%。CD8+T细胞中的，中位中心记忆性（CD45RA+/CCR7+）细胞在第1/2组中分别为24.05%和8.12%（图2A）。最终的CART细胞中位数量在第1/2组分别为3.9×108 CAR+T细胞和1.7×108 CAR+T细胞。两组间体外培养的tisa细胞对CD19+靶细胞的IFNγ分泌相似。
表一
图2
研究结论
这些结果支持在tisa-cel治疗过程中应用Ibrutinib和DLBCL治疗pts的可行性。如果在单采前给予Ibrutinib，可能会改善CAR-T细胞的制备。
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠
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