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【2020ASH·中国之声】陆佩华教授：新型CD19靶向合成T细胞受体和抗原受体（STAR）-T细胞治疗R/R B-ALL的可行性和安全性研究

2020年12月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国血液学年会（ASH）成立于1958年，是全球最大的血液疾病病因及治疗的专业协会，其使命在于促进血液病研究及诊治水平的提升。2020年12月5日~8日，第62届美国血液学年会（ASH）首次以线上形式召开，汇集了世界各地的血液肿瘤专家，将公布多项重磅研究结果。陆道培医院的陆佩华教授团队开展的STAR-T细胞治疗R/R B-ALL可行性及安全性研究，入选今年ASH会议口头发言。该项研究的临床前研究以及临床研究用STAR-T细胞均由清华大学（医学院）和华夏英泰生物科技公司研发和制备。I期临床研究在陆道培医院进行。【肿瘤资讯】特此整理，与您共享ASH会议上的中国好声音。

题目：A Feasibility and Safety Study of a Novel CD19-Directed Synthetic T-Cell Receptor and Antigen Receptor (STAR) T-Cell Therapy for Refractory and Relapsed (R/R) B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL)
第一作者：张弦（陆道培医院），通讯作者：陆佩华（陆道培医院）
摘要编号：270
汇报时间：2020年12月5日，星期六：3：00 PM
频道：Channel 19 (Virtual Meeting)

本研究汇报者：陆佩华教授

研究背景

CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤患者中已显示出高应答率，但缓解持续时间和安全性仍待提高。研究者开发了一种新型的双链嵌合受体——STAR，由2个蛋白质模块组成，每个模块均包含抗体轻链或重链可变区，融合的T细胞受体（TCR）a 和 b链恒定区与OX-40共刺激域结合，通过自裂解弗林蛋白酶-p2A序列连接的2个模块，允许模块通过蛋白水解分离和重组（图1A）。本文报告了STAR-T细胞疗法的临床前研究和CD19STAR-T细胞治疗B-ALL的I期临床研究结果。

研究方法

从健康供体和患者分别获得外周血（PB）单核细胞，用于临床前和临床研究；应用STAR慢病毒载体转导T细胞；应用白血病异种移植小鼠模型评估STAR-T细胞抗肿瘤功能。从2019年12月至2020年6月，该试验招募了18例CD19 + R / R B-ALL患者（男女比例为10：8），中位年龄为22.5岁（NCT03953599）。在输注STAR-T细胞前，患者接受3日的静脉注射氟达拉滨（25mg/m²·d）和环磷酰胺（250mg/m²·d）的预处理治疗。一旦患者达到完全缓解（CR），可以选择是否继续进行巩固性的异体造血干细胞移植（allo-HSCT）。

研究结果

在临床前研究中发现CD19 STAR-T细胞优于常规CAR（BBz CAR），其参数如下：①3小时内T细胞活化更快/更强（76.67±2.621％对46.4±9.318％）；p = 0.0253）； ②更高的细胞因子产量（4100.92±174.4 pg / ml与2556.78±563.39 pg / ml；p <0.05，图1B）；③更高的靶向杀伤能力（效应子：靶标[E：T]比例= 1：1，50.39±1.74％和60.85±1.52％，p <0.05。E：T比> 1：1，p <0.01，图1B）; 4）在异种移植小鼠模型中强有力地消除B-ALL，其中较低的E：T比足以消除相同数量的肿瘤细胞（E：T比= 1：1，STAR vs BBz-CAR，p < 0.01，图1C）。

在I期临床试验中，中位观察时间为69天。治疗前中位骨髓原始细胞水平为7.0％。18例患者均接受中位剂量为1×10⁶ / kg的STAR-T细胞的单次输注：低剂量（5×10⁵ / kg，n = 3），中剂量（1×10⁶ / kg，n = 8）和高剂量（2~2.5×10⁶ / kg，n = 7）。随后，3例早期入组的患者接受了STAR-T细胞的第二次巩固输注，分别为1×10⁶ / kg（n = 2）和2×10⁶ / kg（n = 1）。STAR-T细胞的平均制备时间为9天，中位转染效率为57.4％。STAR-T细胞输注后两周评估，100％（n=18）的患者获得CR且微小残留病（MRD）阴性。在STAR-T细胞治疗后中位时间57天后，有8例患者选择进行巩固allo-HSCT，并且在中位随访时间110天之后仍维持CR。在没有进行all-HSCT的10例患者中，有1例在第58天复发，并在第63天死于复发。该患者CAR-T治疗前骨髓原始细胞水平为86.6%并伴随中枢神经系统白血病。1例患者在治疗30天后经FCM显示，骨髓原始细胞水平为0.09%且MRD阳性，其余8例仍维持CR。

不良反应方面，55.6%的患者出现CRS（n=10），其中8例患者出现1级细胞因子风暴（CRS），2例患者出现2级CRS，2例患者出现3级神经毒性反应。

输注STAR-T细胞后，通过qPCR和FCM监测外周血中的CD19 STAR-T细胞。无论输注剂量如何，STAR-T细胞都显示出高的体内增殖性持久性。达到峰值水平的中位时间为8.5天，中位扩增倍数为 4.9×10⁴copies/μ 外周血基因组DNA。

研究结论

此临床前研究证明了STAR-T细胞在临床前研究及动物模型中在T细胞活化能力、细胞因子产生能力和抗肿瘤疗效方面比常规CAR-T细胞优越。首次用在人身上的I期临床研究证明了STAR-T在治疗CD19 + R / R B-ALL中的技术可行性、临床安全性和有效性。输注第14天即可达到较高的CR率，且毒性较低。但仍需对这些患者进行长期观察，并进行更大范围的患者研究。