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临床肿瘤研究的最新进展

2020年11月26日

导读：一代EGFR-TKI联合PAPR抑制剂效果如何？选择性RET-TKI有哪些耐药机制？一线诱导治疗后，进一步给予维持治疗能否给晚期胃癌患者带来获益？肿瘤周报，前沿早知道。第9期，继续为您同步传递临床肿瘤研究的最新进展。

EGFR-TKI联合PARP抑制剂的疗效及安全性

基础研究发现，BRCA1的mRNA水平和患者接受厄洛替尼治疗后的PFS有关，PARP抑制剂可降低BRCA1的mRNA水平，提高对吉非替尼的敏感性，目前，已经有三款不同的PARP抑制剂获批治疗携带HDR缺陷的肿瘤。II期GOAL研究分析了吉非替尼联合/不联合奥拉帕利在晚期NSCLC患者中的疗效及安全性，结果令人失望。

这是一项多中心、随机、Ib/II期临床研究，共在西班牙和墨西哥两个国家进行。共计182例患者随机化并接受吉非替尼单药或吉非替尼联合奥拉帕利治疗，两组均有91例患者，基线特点均衡可比。

两组中位随访时间分别为26.2个月和21.2个月。结果发现，单药组和联合组的中位PFS分别为10.9个月和12.8个月，差异无统计学意义，HR=1.38，P=0.124。不同突变类型的患者，预后无差异：携带19del的患者，中位PFS分别为11.3个月和10.9个月，携带21L858R突变的患者，中位PFS分别为10.2个月和12.8个月。

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两组的PFS

两组OS同样无差异，分别为23.1个月和23.3个月，HR=0.82，P=0.345。携带19del的患者，两组OS分别为25.5个月和25.3个月；携带21L858R突变的患者，两组OS分别为21.1个月和16.4个月。

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两组的OS

安全性：两组均有61%的患者出现3度及以上全因不良反应，分别有3%和14%的患者因不良反应导致治疗永久终止，分别有30%和33%的患者因不良反应导致奥拉帕利治疗剂量降低及治疗延迟。

研究结论：携带EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，吉非替尼联合奥拉帕利增毒不增效。

选择性RET-TKI有哪些耐药机制？

1-2%的晚期NSCLC患者携带RET融合突变，Loxo-292和BLU-667已经被批准用于这部分患者的治疗。近期，来自麻省总院的研究者分析了接受Loxo-292和BLU-667治疗的患者耐药机制，研究结果发表于最新一期的《Annals of Oncology》杂志。

这是一项多中心、回顾性研究，共在美国5家研究中心进行，RET酪氨酸激酶域的二次突变导致了部分患者接受RET-TKI类药物的耐药，但其突变频率较低，这一突变绝大多数发生在G810这个位点，包括G810S突变及G810C突变等；多数患者耐药机制为非依赖RET通路，包括MET扩增或KRAS突变，研究未发现小细胞或鳞状细胞癌转化机制。

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患者的突变谱

研究结论：RET酪氨酸激酶域的二次突变导致了部分患者接受RET-TKI类药物的耐药，但其突变频率较低，多数患者耐药机制不再继续依赖RET通路。

晚期胃癌接受维持治疗是否可行？

维持治疗已经在多种实体瘤中被证实可以给患者带来生存获益，并成为标准治疗的一部分，JAVELIN Gastric 100研究分析了Avelumab换药维持治疗胃癌或胃食管结合部腺癌患者中的疗效及安全性，结果令人失望。

这是一项开放标签、多中心、随机对照研究，经过上限12周的诱导治疗后，未出现进展的患者按照1:1的比例随机分为Avelumab维持治疗(10mg/kg，每两周一次)或原方案化疗继续维持。本研究的主要终点为从随机化开始的OS，次要研究终点为PFS、ORR、响应持续时间及安全性等。

499例患者接受随机化，其中Avelumab和化疗组分别入组249例和250例患者，两组基线特点均衡可比。数据截止日期为2019年9月，免疫治疗组和化疗组分别有7.2%和2.0%的患者继续接受原治疗方案治疗。

两组中位OS分别为10.4个月和10.9个月，差异无统计学意义(HR=0.91; 95% CI, 0.74-1.11，P=0.1779)，24个月的OS率分别为22.1%和15.5%。两组中位PFS分别为3.2个月和4.4个月，差异无统计学意义。两组ORR分别为13.3%和14.4%。

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两组中位OS

安全性：两组分别有91.8%和89.9%的患者出现任何级别的不良反应，其中，3度及以上不良反应发生率分别为54.3%和53.8%，两组分别有10.3%和27.3%的患者因严重不良反应而导致治疗中止。化疗组有1例患者因治疗相关不良反应而导致死亡，免疫治疗组有13.2%的患者出现免疫相关性不良反应，其中，3度及以上不良反应发生率为3.3%。

研究结论：Avelumab维持治疗并未给局部晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者带来生存获益。

参考文献

参考文献：

1. DOI： 10.1016/j.lungcan.2020.09.018.

2. DOI：10.1016/j.annonc.2020.09.015

3. DOI：10.1200/JCO.20.00892.