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2020 CCO|袁响林教授：小菌群，大作用——肠道菌群在肿瘤治疗中的作用与影响

2020年11月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年中国肿瘤学大会（CCO）于2020年11月12～15日在广州隆重召开，本次CCO由中国抗癌协会主办，中山大学肿瘤防治中心、广东省抗癌协会承办，国际抗癌联盟、中国整合医学发展战略研究院协办。大会内容精彩纷呈，众多肿瘤专家带来了肿瘤领域的最新进展与诊疗经验。【肿瘤资讯】有幸在CCO现场采访到华中科技大学同济医学院附属同济医院的袁响林教授，请袁教授就肠道菌群在肿瘤治疗中的研究进展进行了深入分析与分享。

袁响林

二级教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学第二临床学院副院长

华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心主任

消化系统肿瘤科主任

中国抗癌协会放射防护专业委员会副主任委员

中华医学会放射肿瘤学委员

湖北省医学会放射治疗专业委员会候任主任委员

擅长领域：擅长消化系统恶性肿瘤的放射治疗及综合治疗，长期致力胃癌的放射治疗、脑转移瘤及放射性肺损伤的基础及转化研究。

文章发表：近期以第一作者或通讯作者在Lancet oncology、Lancet lnfection disease、JCO、CCR、Autophagy、Annals of Oncology等国际期刊发表论文60余篇、《临床肿瘤学》教材副主编。

科研领域：科技部重大专项课题负责人，承担国家自然科学基金4项。以主要参与者获“国家科学技术进步奖”二等奖

肿瘤治疗中“亦敌亦友”的肠道菌群

袁响林教授：肠道菌群与肿瘤发展以及治疗的关系越来越被科学家所重视，最近在Science、Nature和Cell上均有相关的研究报道，目前属于热门话题。肠道菌群到底“是敌是友”？人体消化道中存在着很多的菌群，消化道的不同部位菌群分布也不同。肠道菌群包括致病菌、中性菌及有益菌，保持着平衡的状态，打破肠道菌群的生态会导致身体发生很多疾病。是“友”的肠道菌群很多，比如优杆菌、类杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌及消化球菌等，都是帮助肠道建立正常微环境的有益菌群，在肠道中起到促进消化吸收、分解代谢、修复黏膜、提高免疫等作用。有些细菌可能是有害的，包括韦氏梭菌、变形杆菌、葡萄球菌及假单胞菌等，属于肠道致病菌。部分肠道菌群与肿瘤的治疗疗效相关，例如具核梭杆菌与化疗耐药相关；抗生素对乳酸杆菌和双歧杆菌有杀伤作用，会影响免疫治疗的疗效。简单地说，我们身体内存在维持正常生理功能所必须的细菌，同时也存在一些不好的细菌，在特定条件下会导致肿瘤治疗的抵抗。

肠道菌群与肿瘤精准治疗相关临床研究日益增多，应加强关注

袁响林教授：肠道菌群与肿瘤治疗这方面的临床前期研究很多，但是真正走向临床使用仍需进一步深入探索。在化疗方面，具核梭杆菌会导致化疗的耐药；此外，自2015年开始陆续有报道指出肠道菌群组成的不同，会影响到免疫治疗的疗效；肠道菌群的基因多态性、组成种类多样性也会影响治疗的疗效。

最近几个关于临床回顾性的报道，特别是非小细胞肺癌相关研究报道显示，免疫治疗前使用抗生素的患者效果往往会相对差一些，原因就在于抗生素杀伤了肠道有益细菌，从而影响免疫治疗抗肿瘤的疗效。

质子泵抑制剂，例如洛赛克这类药物也有两项与肠道菌群相关的大型研究。一项关于非小细胞肺癌的临床研究发现，使用质子泵抑制剂的患者会降低免疫治疗的疗效，因为质子泵抑制剂会打破肠道菌群的稳态来影响PD-1抑制剂的疗效。在一项超1000例患者的关于泌尿系统肿瘤使用PD-1抑制剂免疫治疗的研究中，也重复出类似的结果。因此，在临床使用免疫治疗的过程中，抗生素和质子泵抑制剂的使用应该谨慎。此外，关于黑色素瘤患者肠道菌群的多样性降低（菌群失衡）对免疫治疗疗效不佳也在临床上被不断证实。

放射治疗方面，10月份Science上面发表了一篇文章，对大剂量照射后存活的老鼠进行分析，发现一些老鼠身上含有特定的几种细菌，其中三种比较重要的细菌（Lachnospiraceae毛螺菌, Enterococcaceae肠杆菌, Lactobacillaceae乳酸杆菌）可以保护放射损伤；进一步研究发现色氨酸的代谢会影响放射损伤。有了这些前期工作，通过补充单链脂肪酸改善放射损伤的探索有可能会走上临床研究。同济肿瘤中心也在做关于肠道菌群对脑损伤、认知功能障碍以及肺损伤影响等方面的研究，因为急性肺损伤、肠肝循环都可以通过免疫系统影响到肺和脑，肠道菌群实际上是可以影响全身的。除了前期基础研究，我们也在开展一些临床的Ⅱ期和Ⅲ期的研究，摸索补充哪些肠道菌群可以改善放射损伤，改善临床疗效。但也存在一些问题，比如补充的肠道菌群，一旦入血可能会导致细菌性的内膜炎或者其他感染，造成并发症。因此，肠道菌群干预肿瘤治疗离真正走向临床还有一些距离。

肠道菌群对于肿瘤免疫治疗的多重影响

袁响林教授：肠道是人类重要的免疫器官，很多的免疫抑制都是通过肠道产生的，肠道菌群分泌的许多物质如5-羟色胺、乙酰胆碱等是重要的神经递质，可以直接影响神经系统功能，所以肠道菌群可以影响到肠脑循环；肠道微生物菌群代谢产生的短链脂肪酸能作用于免疫系统，影响免疫细胞功能。反过来，脑-肠轴也可以通过神经内分泌、免疫系统、体液等途径改变肠道菌群的构成。小肠产生的因子可以到达体内各个部位，所以肠道菌群对免疫的影响在很早就被重视，5年前就已经有很多相关的报道。近来随着免疫检查点抑制剂的临床应用，证据越来越充分，大家越来越认识到肠道菌群在免疫治疗当中的作用。第一，肠道菌群的多样性。化疗会杀死很多细菌，导致细菌的种类减少，多样性遭到破坏；中药也会杀死一些肠道菌群；肠道菌群的多样性越多，种类越多，肿瘤治疗的疗效会越好，这在黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌中均有报道。所以保护肠道菌群跟免疫治疗疗效相关。

第二，肠道菌群的类型。不同的人肠道菌群不同，有些人容易腹泻，有些人容易便秘，这都与肠道菌群有关。个体肠道菌群的差异，也会影响到免疫治疗效果。在黑色素瘤的研究中，有研究者把肠道菌群在基线时分成三大类，类型不一样，免疫治疗的效果不同；若细菌混在一起，在动物身上这种差异性就会消失，这就是肠道菌群在免疫治疗过程中的重要影响。肠道菌群的调节非常重要，不要随便地破坏它，包括抗生素和一些苦寒的中药都会破坏菌群多样性，造成菌群失调从而影响免疫治疗的疗效。关于肠道菌群影响免疫治疗的机制，还有很多值得我们去探索。通过补充肠道菌群引起的一些代谢产物，例如单链脂肪酸来调节免疫功能的探索已经有人在做；我们做了进一步的补充，例如代谢产物包括肌酐、肌酸，是如何影响到免疫治疗的功效的。近期发表在Science的结果显示细菌可以影响到免疫治疗的疗效，是通过血液中的代谢产物肌酐来影响的。机制明确后，通过相对安全的代谢产物来改善免疫治疗的疗效更为可取。

联合治疗更应重视肠道菌群

袁响林教授：化疗可能导致菌群移位，发生免疫调节，改变细菌的多样性。那么放射治疗也可以导致肠道的微环境发生改变，也会影响到细菌的繁衍。所以如果联合在一起，有些作用会更明显，我们在肿瘤的临床治疗中更应该去重视肠道菌群。通过改善肠道菌群的失衡，包括调节影响不良反应的一些酶或者是代谢产物，来改善肠道菌群导致的不良反应，这可能是我们以后临床研究的方向。

现在有研究者在做关于肿瘤联合治疗同时补充肠道菌群的研究。例如吉西他滨和免疫治疗合用，既会影响到吉西他滨代谢，也会影响到肠道菌群。化疗肯定会导致肠道菌群的紊乱，然后进一步影响免疫治疗的功效。在临床上我们经常看到化疗联合免疫治疗肿瘤，理论上两两联合应该是有效，但是很多临床研究失败了，肠道菌群是不是在其中起了很大作用，这个问题值得临床和基础研究进一步探索；1+1不大于2的原因是不是因为我们破坏了一个“我们的好友”——肠道菌群？

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排版编辑：肿瘤资讯-晓栋