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敢为人先，中国首个“免疫联合化疗治疗经治晚期NSCLC研究”亮相ESMO Asia

2020年11月23日

来源：肿瘤资讯

多项临床研究显示，免疫检查点抑制剂（ICIs）单药作为二线治疗，提高了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的整体生存。在国内开展的CheckMate-078研究结果显示，免疫单药对比化疗单药延长了总生存期（OS，中位OS：12.0个月 vs 9.6个月），提高了客观缓解率（ORR，16.6% vs 4.2%）。但免疫组较化疗组的中位无进展生存期（PFS）没有提高，均为2.8个月，ICIs二线治疗还有诸多不尽人意的方面，需要更多的探索来解决这些问题。

王哲海

主任医师教授

山东省肿瘤医院副院长
CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
中国医院协会精准医疗分会副主任委员
中国初级医疗保健基金会肺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
中国抗癌协会老年专业委员会肺癌分会常委
中国医师协会肿瘤医师协会常委
中国医师内科培训专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委
山东抗癌协会常务理事
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
山东省癌症中心副主任
山东省合理用药专家委员会副主任委员、抗肿瘤药物专业组组长
山东省肿瘤医院药物临床试验机构主任

ICIs联合化疗的协同作用在既往多项肺癌一线治疗的大型研究中已得到证实^[1]。然而在二线治疗方面联合治疗的数据仍比较少，目前只有国外小样本的研究中提出，帕博利珠单抗联合多西他赛较多西他赛单药有更好的ORR和PFS^[2]。信迪利单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC的Ⅲ期研究证实信迪利单抗联合化疗较单纯化疗显著提高ORR，改善患者PFS^[3,4]，为信迪利单抗在二线的联合治疗提供了依据。

本次2020 ESMO Asia大会中，山东省肿瘤医院王哲海教授的研究团队汇报信迪利单抗联合多西他赛在中国晚期或转移性NSCLC患者二线治疗中的首个Ⅱ期探索性研究（402P）。

该研究是一项前瞻性、单臂Ⅱ期临床研究，入组患者为一线标准含铂化疗失败的不可切除或转移性NSCLC（EGFR/ALK阳性患者需经过TKI治疗失败或无法耐受）。入组患者接受多西他赛与信迪利单抗联合治疗。值得注意的是，研究在给药顺序上作出了新的尝试，多西他赛75mg/m²，每周期第一天静脉输注给药；信迪利单抗200mg，每周期第三天静脉输注给药。每3周为一周期，联合治疗4~6周期后未出现疾病进展的患者予以信迪利单抗（200mg，d1，i.v，Q3W）维持治疗，直至疾病进展、无法耐受的毒性、撤回知情同意或者方案规定的其他应停止治疗的情况。信迪利单抗治疗时间不超过2年。主要研究终点是PFS，次要研究终点包括OS、ORR、缓解持续时间（DOR）和安全性等。

本次大会报道的是截止2020年10月19日的中期分析结果，共纳入39例受试者并至少接受过一个周期研究方案治疗，中位随访时间为6.7个月（范围0.9~12.2），中位PFS达到5.78个月（4.44~NA）。OS数据尚未成熟。可评估患者32例，ORR为25%，疾病控制率（DCR）为93.75%，中位DOR为6.46个月。中位治疗时间为3.3个月（范围0.1~9.1），64.1%（25/39）发生治疗相关的不良事件（TRAE），其中最常见的TRAE是白细胞降低（35.9%），中性粒细胞降低（20.5%），脱发（12.8%）。4例受试者出现潜在免疫相关不良事件（irAE），其中1例发生2级甲状腺功能减退，3例发生2级肺炎。未发生由于TRAE导致的永久停药或死亡。目前该临床试验还在进行中。

图1. PFS生存曲线

图2. OS生存曲线

图3. 靶病灶最佳缓解（RECIST1.1）

Q1. 能否请您介绍下该研究的背景和研究设计，研究初衷，希望解决什么样的临床问题？

王哲海教授：尽管目前免疫一线治疗已逐渐成为晚期NSCLC的标准治疗，但仍有部分患者因各种原因在首次治疗时无法接受免疫治疗，对这部分患者来说，如何最大化二线免疫治疗的获益是临床医生面临的重要问题。信迪利单抗在肺癌领域中已经开展了诸多临床研究，包括ORIENT-11、ORIENT-12等，均取得了不错的结果，目前也已经申报了肺癌适应证。多西他赛是二线治疗的常用药物，且与PD-1抑制剂联合具有理论基础，因此我们设计了此联合治疗方案。

另一方面，针对免疫治疗与化疗药物联合治疗的给药顺序也是临床上关心的问题。有研究提示化疗先于ICIs使用，可以改变肿瘤微环境，从而加强ICIs的疗效。基于既往一些研究中观察到的信号，我们作出化疗药物第1天给药（诱导治疗），而免疫治疗第3天给药的设计，从研究结果看取得了不错的效果，值得进一步探索。

Q2. 能否请您介绍下该研究的主要结果和亮点？

王哲海教授：从目前的研究数据来看，信迪利单抗联合多西他赛治疗晚期NSCLC安全可行，结果值得期待。中期分析结果显示，中位PFS达到5.78个月，相较于历史数据是一个突破；缓解率方面，ORR为25%，其中1例达到完全缓解（CR），中位DOR 6.46个月，DCR达到93.75%，也就是说超过90%的患者疾病得到控制。此外，不良事件主要还是和化疗相关，irAE的发生率相对较低，目前尚未观察到3级以上irAE，未发生由于TRAE导致的永久停药或死亡。

Q3. 该研究对临床实践有什么指导意义和价值？

王哲海教授：该研究结果对临床实践的指导意义是不言而喻的。首先，我们的研究为前期没有机会接受免疫治疗的患者提供了一个安全可行的后线免疫治疗联合方案；其次，既往研究提示目前的免疫单药治疗具有进一步的改善空间，而我们的研究恰恰就是一个可行的改善疗效的方案。我们期待后续的生存数据，以进一步确证这一方案给患者带来的生存获益。同时，我们研究中尝试的先使用化疗“诱导”，在第3天给予免疫治疗的给药方式也为后续的研究提供了新的思路。期待该研究结果能够真正给临床实践以借鉴。

同行评议

周彩存

博士主任医师教授博士生导师

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享受国务院特殊津贴
国际肺癌研究联合会（IASLC）主席团成员
CSCO非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员

专家点评

上海市肺科医院周彩存教授：免疫治疗PD-1或PD-L1单抗已成为晚期NSCLC二线治疗的标准，但其单药有效率低，不足20%，PFS只有3个月左右，存在较大的改善空间。如何改善疗效一直是我们努力的方面，国外小样本的Ⅱ期研究报道PD-1联合多西他赛可改善疗效。在这次ESMO-ASIA大会上，国内知名肺癌专家王哲海教授报道了他领导的Ⅱ期研究结果：信迪利单抗+多西他赛二线治疗晚期NSCLC，取得了令人满意的结果，ORR 为25%，DCR高达93.75%，中位PFS达5.78个月；提示疗效显著超越了多西他赛或信迪利单抗单药治疗，而且安全性可以接受，未观察到新的安全性信号。值得进行前瞻性Ⅲ期研究加以验证，为改善二线治疗的疗效提供新的方案。

参考文献

1.Pacheco JM,Camidge DR,Doebele RC,et al.A changing of the guard: immunecheckpoint inhibitors with and without chemotherapy as first line treatment for metastatic non–smallcelllung cancer[J].Front Oncol,2019,9:195.

2.Arrieta o,Barrón f,Ramírez-Tirado LA,et al.Efficacy and Safety of Pembrolizumab Plus Docetaxel vs Docetaxel Alone in Patients With Previously Treated Advanced Non–Small Cell Lung Cancer The PROLUNG Phase 2 Randomized Clinical Trial[J].JAMA Oncology,2020,6(6):856-864.

3.Yang YP,Wang ZH,Fang J,et al.Efficacy and safety of sintilimab plus pemetrexed and platinum as first-line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer:a randomized,double-blind,phase 3 study(ORIENT-11)[J].J ThoracOncol,2020.

4.Zhou CC,Wu L,Fan Y,et al.ORIENT-12:Sintilimab plus gemcitabine and platinum (GP) as first-line (1L) treatment for locally advanced or metastatic squamous non-small-cell lung cancer (sqNSCLC)[EB/OL].ESMO 2020,abstract LBA56.

责任编辑：MJ
排版编辑：Grace