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史美祺教授：有效率翻倍！聚合物胶束紫杉醇助力晚期NSCLC一线治疗

2020年11月17日

近日，江苏省肿瘤医院肿瘤内科史美祺教授团队参与的聚合物紫杉醇胶束Ⅲ期临床试验最新研究成果在国际知名期刊Annals of Oncology(IF=18.3)上发表。据悉，广东省人民医院吴一龙教授、上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授为该论文的共同通讯作者。史美祺教授为该论文第一作者，上海交通大学附属胸科医院顾爱琴教授和广东省人民医院涂海燕教授为共同第一作者。

在2019年9月份召开的世界肺癌大会(WCLC)上，吴一龙教授口头报告了该研究的出色数据，聚合物胶束紫杉醇（pm-Pac）联合化疗方案有望成为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者一线治疗的新选择。近期研究全文在线发表，我们有机会采访到本研究的主要贡献者之一史美祺教授，史教授从多年前便开始进行胶束紫杉醇的Ⅰ期临床研究，见证了该国内创新药物一步一步的临床研究历程。

史美祺

教授，主任医师，硕士生导师

江苏省肿瘤医院/江苏省肿瘤防治研究所肿瘤内科肺癌亚专业

专业特长：

晚期肿瘤治疗，擅长肺癌的内科治疗，参与过50余项国际国内多中心临床新药研究试验，发表论文50余篇，获省卫生厅新技术引进二等奖二项。

现担任：

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员

中国临床肿瘤学会（CSCO)非小细胞肺癌专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组成员

中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员

泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席

江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员

江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员

江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长

江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组成员

江苏省医学会呼吸病学分会肺癌学组成员

南京医学会结核与呼吸系疾病专科分会委员

东西部肺癌协作组织（E-WEST LC）科学委员

国际肺癌协会会员，ASCO会员

溶剂型紫杉醇、白蛋白紫杉醇和胶束紫杉醇各自的药物作用机理是什么，胶束紫杉醇相比其他剂型具有怎样的优势？

史美祺教授：溶剂型紫杉醇是广谱的抗肿瘤药物，在诸多实体肿瘤中均显示出非常好的抗瘤效果，但是，总体而言，溶剂型紫杉醇并不能像靶向治疗和免疫治疗对NSCLC的治疗结局带来根本性的改变，同时，紫杉醇具有高度疏水性，在水中的溶解度非常低，常用聚乙氧基蓖麻油（Cremophor EL）和乙醇作为增溶剂，然而，Cremophor EL的包裹，让溶剂型紫杉醇进入人体后，很难及时得到释放，从而难以实现线性的药物浓度，并且，具有可引起周围神经病变、需预先抗过敏预防处理以避免该药物引起的过敏反应等特点，限制了溶剂型紫杉醇的使用剂量和临床应用。

白蛋白结合型紫杉醇是一种新型紫杉醇纳米制剂，其将内源性人血白蛋白与紫杉醇以非共价形式结合，所制得的纳米粒子完全克服了紫杉醇难溶于水的缺点，而且由于纳米颗粒的包裹（130nm），使得白蛋白紫杉醇进入组织细胞采用的是主动转运机制，因此，可以使得肿瘤组织中的药物浓度高于正常组织，同时，具有安全无毒、生物相容性、无需预处理等优点，也使得白蛋白紫杉醇成为目前国内外应用非常普遍的紫杉醇剂型。然而，在晚期NSCLC一线治疗临床试验中，白蛋白紫杉醇与溶剂型紫杉醇相比，仅可提高客观缓解率（ORR），亚组结果显示鳞癌疗效好，腺癌并无明显优势，并且也未显著改善中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）。因此，白蛋白紫杉醇化疗方案仍不能满足临床需求。

聚合物胶束紫杉醇是一种由纳米粒子包裹的紫杉醇胶束(20nm, 相当于千分之二的红细胞大小)组成的新型给药系统，由于紫杉醇胶束不含Cremophor EL，因此无需常规预先用药预防过敏反应，降低了血液毒性，体外实验和前期研究也显示出不逊于注射用白蛋白紫杉醇和其他剂型的抗癌效果以及安全性，而且由于工艺合成相对容易，不需要使用白蛋白，更容易保存，亦更具成本优势，因此基于以上的判断，特别是前期研究的结果，我们有信心预期胶束紫杉醇可以在晚期肺癌治疗中取得比较好的疗效。

胶束紫杉醇在晚期肺癌中的疗效和安全性数据有哪些，长远看来，在其他瘤种中，胶束紫杉醇是否也会和其他紫杉醇剂型一样，具有很好的应用前景？

史美祺教授：最早被开发并获批上市的胶束紫杉醇是来自韩国Samyang公司的Cynviloq，2007年首次在韩国上市用于乳腺癌及NSCLC的治疗，在其所报道的研究数据中，可以显示在Ⅰ期的剂量爬坡研究中，从135mg/m²开始，最高可至390mg/m²，因此，390mg/m²是其最大的限制性毒性剂量。随后，在Ⅱ期临床研究中，针对乳腺癌和晚期NSCLC进行了韩国胶束紫杉醇一线治疗的探索，亦取得了令人满意的疗效，特别是在晚期NSCLC患者中，聚合物胶束紫杉醇联合顺铂的有效率可以达到38%，安全性数据亦不错。不过，在该研究中的胶束紫杉醇没有做到完全的“去过敏”化，依旧需要进行简化的抗过敏的预处理。

近年来，特别是2019年年底，欧盟委员会（EC）也批准了一款胶束紫杉醇（商品名Apealea）联合卡铂用于首次复发的铂敏感性上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌成人患者的治疗。在国内，我们团队于2014年7月开展了聚合物胶束紫杉醇的Ⅰ期临床试验，在Ⅰ期临床研究中显示最大的限制性毒性剂量为435mg/m²，18例入组的患者均为多线治疗后进展的患者，其中，17例均为晚期NSCLC，1例为乳腺癌，在爬坡试验结束后显示这群患者的总体有效率是33.3%，在剔除乳腺癌病例后，总体有效率能上升至35%。若将该数据放至历史数据进行横向对比，就可以发现该数据不输于诸多晚期NSCLC一线化疗联合治疗的疗效，而且在韩国的数据中，有效率是37%～38%，而白蛋白紫杉醇一线联合卡铂治疗晚期NSCLC的有效率也仅仅只有33%，且只有鳞癌显示41%的有效率，达到了统计学意义的改善。当然，这种简单的横向数据比较是不科学的，开展头对头的研究更有价值。此次在Annals of Oncology发表的大型、全国多中心、开放标签的Ⅲ期临床试验，即是专门针对晚期NSCLC一线治疗，进行聚合物胶束紫杉醇联合顺铂和普通紫杉醇联合顺铂的头对头比较的研究。

史美祺教授团队紫杉醇Ⅰ期临床研究

目前胶束紫杉醇的临床研究还停留在晚期肺癌，未来在NSCLC术前新辅助化疗、术后辅助化疗、Ⅲ期患者的同步放化疗上，均可以进行更多的探索。除了NSCLC，未来，胶束紫杉醇为了扩大适应症，也需要开展更多的临床研究，包括卵巢癌、乳腺癌、胃癌，甚至小细胞肺癌等更多瘤种，我们期待这些研究能够取得成功，造福广大的患者。

能否分享下本次发表于Annals of Oncology的研究数据？

史美祺教授：本研究是一个全国多中心的、随机、对照的III期临床试验，共纳入来自中国24个中心的454例未经治疗的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，2015年5月～2018年1月完成了全部病例入组。鉴于在Ⅰ期临床研究中，230mg/m²患者就取得了不错的疗效，所以在本次Ⅲ期临床试验中，采取230～300 mg/m²剂量升级的方法进行研究，以期既可以保证疗效，又可以保证安全性。

研究设计

最终，研究结果不负众望，结果显示经独立评审委员会（IRC）评估，主要观察终点pm-Pac组的有效率(ORR)显著优于sb-Pac组，两组ORR分别为50%和26%(RR=1.91,P＜0.0001)；而且在亚组分析中显示，最佳ORR分别为58%和31%(RR=1.86；95%CI：1.4～2.4;P＜0.0001)；鳞癌亚组的ORR分别为59%和37%(RR=1.58;95%CI:1.1～2.3;P=0.0054); 非鳞癌亚组的ORR分别为44%和19%(RR=2.38; 95%CI:1.48～3.82;P＜0.0001)；两组的中位PFS分别为6.4和5.3个月(HR=0.63，P= 0.0001)。数据截止时，两组OS数据尚不成熟，中位OS分别为18.0个月和16.4个月（HR=0.84,P=0.1823）。因此，不论是主要研究终点还是次要研究终点在化疗的治疗历史上均呈现历史性的突破，该研究结果具有里程碑式意义。

ORR数据

PFS数据

OS数据

现在非常火热的靶向和免疫治疗，在临床实践中，通常会将免疫和靶向药物联合紫杉醇，胶束紫杉醇是否可以联合这两类药物，能否带来更好的疗效呢？

史美祺教授：在当今肺癌治疗中，将免疫治疗和靶向治疗摆放何种位置存在着诸多争议，最大的声音是要求“去化疗”。对于驱动基因阳性晚期NSCLC，靶向治疗已经成为标准治疗。靶向联合治疗的目的是克服单用靶向药物的耐药或延缓耐药时间，近年有报道EGFR TKI联合化疗也取得了非常不错的治疗效果。胶束紫衫醇能否联合EGFR TKI，甚至联合抗血管靶向药物贝伐珠单抗等也值得未来进一步的开展临床研究和探索。

对于驱动基因阴性晚期NSCLC患者，免疫治疗已经成为新的一线治疗标准。免疫和化疗的联合，包括我们看到的免疫治疗和培美曲塞，和紫杉醇/白蛋白紫杉醇，和吉西他滨的联合，都成为一线的标准治疗方案。胶束紫杉醇有效率高、安全性好，无需激素抗过敏预处理等的特点，相信有可能成为免疫联合化疗的最佳搭档，而且胶束紫杉醇的应用，既可以用于鳞癌，也可用于非鳞癌，不会像培美曲塞和吉西他滨，甚至白蛋白紫衫醇那样受到病理类型不同的限制。

综上，未来聚合物胶束紫杉醇除了联合化疗在晚期NSCLC中进行研究探索之外，亦可以在早期NSCLC肺癌的术前、术后，或者小细胞肺癌的后线治疗等，甚至选择在其他实体瘤中开发更多新适应症的研究。最终期待可以造福更多的患者。

责任编辑：Zack
排版编辑：Halo